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Lynch综合征 广州医科大学附属第一医院2014年9月3日 染色体OR染色剂? 美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感性疾患。二者均属常染色体显性遗传。HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。 肿瘤遗传易感性 G家族 (family G)为lynch综合征典型代表。1913年由A．S．Warthin报道。 G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的胃癌和子宫内膜癌 ：①始患者男性，1796年生于德国，1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于普通人群3倍。②多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌，其中l例5处多原发癌。③结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居首。 Lynch综合征占所有结直肠癌的2%~4%，是DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发生 ）发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定（MSI）。 分型：LynchⅠ型表现为家族聚集性结直肠癌 LynchⅡ型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤 MMR基因突变与Lynch综合征 Lynch综合征与MSI MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星不稳定（MSI） Lynch综合征肿瘤中，MSI为90％一95％，由MMR基因胚系突变引起，称“突变表型” 而散发性结直肠癌中MSI为15％，多由DNA甲基化引起，称“甲基化表型” 并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI. 进一步查BRAF V600E突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。 MMR/MSI MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR 蛋白缺失 检测方法 IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定) MSI-L(微卫星低度不稳定) MSS(微卫星稳定) MMR与MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS MSI临床意义 发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80% 发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从含5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用 NCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可 MSI是lynch综合征的筛查诊断标志物。 Lynch综合征临床特征 有发病年龄早，50岁 好发于近端结肠：右半结肠至脾曲 多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、 常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征 MSI-H病理特征 ①低分化腺癌为常见病理类型。23%~39%9%~15%; ②30%~40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%; ③伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋巴样细胞聚集; ④多呈膨胀性生长; ⑤约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近双倍体。 因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）不作为高危因素。 MSI-H病理特征 上述临床及病理特征非特异性 Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠外恶性肿瘤的风险 Lynch综合征携带者患癌风险也高 尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发现 患癌风险增高 携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险；大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群为早 Lynch综合征的诊断 大海捞针 广撒网重点捕捞 Lynch综合征诊断标准 Amsterdam标准Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外2例的直系亲属;②大肠癌必须累及连续的两代人;③至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;④除外FAP。 ????????Amsterdam标准Ⅱ(1999年)①家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌