18第十八章降血糖药、激素药、激素解析.ppt

第十八章 降血糖药、激素 Hypoglycemic Drugs and Hormones 内分泌系统——内分泌腺 常见的内分泌系统疾病 糖尿病 甲亢 子宫内膜异位症 月经量不规律 痛经 月经 第一节 降血糖药 糖尿病——一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病 由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现 并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统或器官的慢性病变 发病率高，危害性较大 糖尿病 Ⅰ型糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素绝对不足） 因体内胰岛细胞受损，致使血浆中的胰岛素水平远低于正常值 外源性胰岛素 一、肽类降血糖药 胰岛素——由胰脏β细胞分泌的一种具有降血糖作用的蛋白质激素 20世纪20年代发现具有降血糖的作用 粗制品即成功地用于糖尿病人的治疗 逐渐成为糖尿病人控制血糖的主要治疗药物 胰岛素 由16种51个氨基酸组成 人胰岛素A链有21个、B链有30个氨基酸 胰岛素 猪胰岛素与人胰岛素最为相似 牛胰岛素有3个氨基酸不同 人胰岛素 MW 5807.690 为白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下 两性，等电点pH5.35～5.45 6个胰岛素分子与2个Zn2+组成结晶状的金属蛋白复合物，又称为结晶胰岛素 胰岛素的稳定性 在溶液中不稳定： 胰岛素锌溶液在4℃下、pH 2～3时， A链21位天冬氨酸水解脱氨成酸，或与B链N端苯丙氨酸的氨基反应，生成交联分子 26℃放置半年，则90%的胰岛素转化成脱氨产物 在中性条件下，则B链3位的天冬酰氨酸脱氨 A链8位苏氨酸和9位丝氨酸间还可发生裂解而形成降解产物 胰岛素之间或胰岛素与鱼精蛋白可发生交联反应而失活 胰岛素 胰岛素的作用机制 不易进入靶细胞而只作用于胰岛素受体 抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP，同时加速cAMP的分解 使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞内，加速葡萄糖的酵解和氧化、促进糖原的合成和贮存、抑制糖异生和糖原分解 促进葡萄糖转变为脂肪并抑制其分解 促进氨基酸的活化，增进蛋白质的合成 胰岛素的临床应用 使用现状：长期以来，多用猪胰岛素 多肽杂质：高血糖素、胰多肽、血管肠多肽及胰岛素原 副 作 用：自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式、加重症糖尿病人微血管病变、加速病人胰功能衰竭和引起过敏等 结构转变：将猪胰岛素用酶化学和半合成法转变成人胰岛素 杂质控制：《中国药典》规定多肽杂质≤10ppm 临床应用：胰岛功能完全丧失，必须补充外源性胰岛素 二、合成降血糖药 约90％的糖尿病患者属Ⅱ型糖尿病，其血糖增高可能的主要原因有： ①胰岛素分泌不足 ②胰岛素释放延迟 ③胰岛素外周组织作用损害 ④肝糖产生增加 2010年抗糖尿病在研新药 常用的口服降糖药 ①胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类、苯丙氨酸类 ②胰岛素增敏剂 双胍类、噻唑烷二酮类 ③减少肠道吸收葡萄糖的药物 α-葡萄糖苷酶抑制剂类 1.胰岛素分泌促进剂 包括：磺酰脲类和苯丙氨酸衍生物 1）磺酰脲类 常见磺酰脲类口服降血糖药 作用机制 （1）与胰腺β细胞膜的受体结合，剌激胰岛素分泌，加快葡萄糖的摄取 （2）减少肝脏对胰岛素的消除 （3）还能提高靶细胞对胰岛素的敏感性（长期使用），通过增加胰岛素受体的数量以及增强胰岛素与其受体的结合而起作用 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 [N-[(butylamino)carbonyl]-4-methyl benzenesulfonamide] 甲苯磺丁脲的性质 酸性：可溶于氢氧化钠溶液（含量测定） 甲苯磺丁脲的性质 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀，mp.～138℃ 滤液中和，释放出有臭味的正丁胺（定性鉴别） 合成 甲苯磺丁脲 为短效磺酰脲类降糖药，半衰期约6小时 代谢：在肝脏降解氧化为 (I)或 (II) 而失活 临床：II型糖尿病，尤其对老年糖患者 毒性：罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良者忌用 格列本脲 Glibenclamide N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 [5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl] amino] sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxy benzamide] 又名：优降糖 格列本脲 Glibenclamide 白色结晶性粉末；几乎无臭，无味 在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚不溶 mp.170~174℃，熔融时同时分解 格列本脲 Glibenclamide 正常条件下比较稳定，但对湿度比