B12口服降糖药物的选择和延展创新.pptVIP

噻唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏感 相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ） 等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。 ?－糖苷酶抑制剂，目前最常用的是阿卡波糖，主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，主要抑制小肠?－糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，并不兴奋β细胞的分泌。在一定程度上可提高胰岛素的敏感性，估计与其降低血糖作用有关。 不良反应还有血液系统疾病、胃肠道反应、皮肤瘙痒、暂时性视力障碍等 禁忌症： 1型糖尿病患者 糖尿病急性并发症者 妊娠或哺乳期妇女 严重感染、手术、创伤、急性心梗、脑血管意外等应激状态 同时使用糖皮质激素者 * 禁忌症： 1型糖尿病患者 急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者 * 肾功能不全者需注意减少药量 * 禁忌症： 肾功能减退者 肝功能损害者 处于缺氧状态：严重心肺疾患 酗酒者 急慢性代谢性酸中毒 静脉注射碘化造影剂期间 维生素B12、叶酸缺乏未纠正者 严重慢性胃肠道疾患或近期有上消化道出血者 血液系统疾病 严重感染、或接受外科手术者 * 禁忌症： 有心衰病史或心衰危险因素者 有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史者 骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史者 严重血脂紊乱者 * 不良反应：个别病例出现胆汁淤积性黄疸；若出现低血糖，须使用葡萄糖或蜂蜜纠正 禁忌症： 明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 严重造血系统功能障碍者 服用助消化药的酶制剂者 18岁以下糖尿病患者慎用 * 2009年的ADA/EASD关于联合用药的专家共识中指出：绝大多数患者最终是需要联合用药治疗的，在联合治疗时，有个基本原则：不同机制药物之间的联合才能获得最大的受益。 ADA美国糖尿病协会 EASD欧洲糖尿病研究协会 * 第十二讲 口服降糖药的选择和延展 pv9ZtN 本讲内容 口服降糖药的种类和作用机制 口服降糖药的临床应用 口服降糖药的分类(按作用效果)和作用特点 Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 以促进胰岛素分泌为主要作用 胰岛分泌功能缺陷 胰岛素分泌不足 (β细胞功能缺陷) 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 对胰高糖素抑制的不足 (?细胞功能缺陷) 通过其他机制降低血糖 噻唑烷二酮类 双胍类 胰岛素抵抗 (胰岛素应答受损) 肠 ?-糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物 的吸收 Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 磺脲类的药理作用 K+ Ca2+ KATP通道关闭 磺脲类 去极化 Ca2+ 内流 ? 胰岛素释放 主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖 格列奈类的药理作用 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第一版,P715 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 去极化 Ca 2+ K + 140Kd Ca 2+ 65Kd 格列奈类 Kir 6.2 SUR 1 磺脲类 SUR 1 Kir 6.2 胰岛素 电压依赖钙通道 ATP结合位点 ATP依赖钾通道 DDP-4抑制剂的药理作用 Druck DJ, Lancet 2006;368(9548):1696-705 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高 双胍类的药理作用 Zhou G et,al. J Clin Invest 2001;108(8):1167-1174 中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461 主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖 双胍类 AMPK激活 激素敏感性脂肪酶↓ 磷酸烯醇丙酮酸↓ 葡萄糖-6-磷酸酶↓ 固醇调节元件结合蛋白1↓ -脂肪酸合酶 -乙酰辅酶A羧化酶1 葡萄糖转运体1↑ 葡萄糖转运体4 ↑ 胰岛素受体底