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多靶点配体药物设计 一、多靶点配体药物设计的研究背景 1、多靶点配体药物设计的研究背景 新药的研究设计经历了3 个阶段的演化: 二、多靶点药物发展简介和发现策略 1、多靶点药物分类 按组成和作用靶点不同分类： 第一类“多药多靶点”; 第二类：多组分药物,即一个给药单位中含有多种活性组分的多药单靶点药物; 第三类“单药多靶点”. 二、多靶点药物发展简介和发现策略 2、多靶点药物的发现策略 开发策略 药药效团共轭连接法效药效团共轭连接法团共轭连接法药效团共轭连接法 药效团共轭连接法:是通过连接基团将两个不同药效团的配体分子连接起来。两个药效团分子缺少共性, 所以在体内可各自保留原来分子的全部或部分结构特征; 而对于连接基团, 则可根据设计的需要选择在体内发生或不发生裂解的基团。可裂解的连接基团大多数含酯基, 在血液中可被血浆酯酶水解, 两个药效团分子由此断裂成两个独立的药物, 然后分别作用于各自的靶点而发挥作用。如： eg1:5-HT重摄取抑制剂和5-HT1A受体拮抗剂的共轭链接 药效团共轭连接法 eg2: 能释放NO 的功能基与阿司匹林相连 能释放NO 的功能基与布洛芬相连 药效团共轭连接法 eg3:阿片D受体拮抗剂和阿片J1 受体激动剂连接形成的二聚体阿片共轭物( 9) (在体内不裂解) 药效团共轭连接法 eg4:另一个在体内连接基不裂解的典型例子是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂( 10) 药效团整合法 药效团整合法:通过将不同药效结构中相同部分的叠加, 或者对其中的一个进行修饰, 得到整合的另一个药效团的新分子。 一般步骤是：1、找到两个化合物的活性官能团, 若两官能团有重叠部分则可整合成一个分子, 无重叠则各自保留；2、找到化合物中对活性影响不大的相容性区域, 并在此区域周围将两个化合物分子进行连接，对整合后的分子进行结构修饰。 eg1:组胺受体和胃泌素受体双重抑制剂的合成 药效团整合法 eg4:5-HT1A和SERT双重抑制剂的合成 将不同药效结构中相同部分叠加，再对其中的一个片段进行修饰，从而得到具有另一个药效团的新分子 eg:抗精神病药物齐拉西酮的开发过过程(将化合物1与许多5-羟色胺受体和多巴胺受体具有亲和力，具有类药物分子量。对化合物1进一步优化得到齐拉西酮。) 多靶点筛选 多靶点筛选：通过多个靶点高通量筛选得到先导化合物。 eg:为了寻找5-HT1A /SERT 双重阻断剂, 研究了一系列5-HT1A拮抗剂, 并发现了具有 3-苯氧基-2-羟基丙胺骨架的化合物( 25 ). 三、多靶点药物相对传统药物的优势 1、 较高安全性 单一靶点药物由于与治疗靶点本身相互作用产生副作用，很难达到良好的治疗作用，有时还会导致严重的毒副作用，出现严重不良反应。而药物通过多靶点调节则可产生更佳治疗效果及更少副作用。 例如，镇痛药吗啡，作用于阿片受体，能缓解疼痛，产生幸福感。但使用吗啡会引起包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等副作用，且长期使用将会产生镇痛作用的耐受性和成瘾性。 他喷他多,结合μ-阿片受体激动作用与去甲肾上腺素再摄取抑制作用的新型强效镇痛药，它既能作用于阿片μ-2 受体，影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；又有对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。与吗啡相比也不易产生镇痛耐受性和依赖性。 2、防止耐药性 单一靶点药物忽视了人体作为一个系统所具有的复杂性和稳定性，药物对一个单靶点激酶抑制剂耐药性可能是由几个机制引起的，比如突变或上调靶点激酶或激活旁路等，因此长期使用单靶点药物容易导致耐药性；多靶点药物治疗针对疾病网络系统中的多个靶点，可以同时调节疾病网络系统中的多个环节，这样不易产生耐药性同时临床效果好。 例如，多靶点激酶抑制剂可以从信号通道阻滞多个靶点，因此能够防止因为基因突变或者表达改变而引起的耐药性。 四、多靶点药物的研究进展 多靶点药物通过多个靶点协同作用，对于癌症，抑郁症，糖尿病等复杂性疾病相比单靶点药物药效显著提高。对于这些复杂疾病，我们知道可能存在数百个不同的基因影响疾病。正因为如此，作用于单靶点的药物已经不能起到治疗效果。现在分别从抗肿瘤，抗抑郁以及治疗糖尿病三个方面说明多靶点药物的研究现状。 四、多靶点药物的研究进展 1、 抗肿瘤药物 肿瘤及其周围组织交换多种生长因子，从而相互刺激血管生成和肿瘤的生长。肿瘤分泌血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF)，其触发内皮细胞和外周细胞的血管生成。PDGF也激活成纤维细