多药耐药祥解.pptVIP

主要内容 药物作用靶点改变  DNA修复异常 凋亡通路阻滞 耐药蛋白介导的MDR P-gP?BCRP MRP LRP的比较 细胞表面药泵蛋白外排 ABC类载体 ABC转运蛋白 (ATP—binding cassette，ABC)。ABC转运蛋白是膜整合蛋白，它利用水解ATP的能量对溶质中各种生物分子进行跨膜单向转运，其转运的底物包括:糖、氨基酸、金属离子、多肤、蛋白质、细胞代谢产物和药物等。 P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。 P-gP的结构 P-gP由4个基本结构域组成 ,2 个跨膜区和2 个位于细胞浆内的核苷酸结合区.核苷酸结合区参与 ATP 的结合和水解 ,而各由6 个α跨膜螺旋组成的2个跨膜区联合构成了底物跨膜转运的通道. P-gP生理功能 （1）肿瘤细胞：耐药原因之一 （2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞） 　P-gP的作用模式 （1）药物膜泵 药物扩散进入细胞后，与 P-gP 结合，ATP 水解提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失。 （2）疏水真空泵模型 许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长，在脂质双分子层之间便足以与P-gP相结合，导致药物未进入细胞内就被排出。 P-gP 的逆转策略 P-gP 逆转剂的分类 P-gP逆转剂的比较 P-gP逆转剂作用类型 * * * 肿瘤多药耐药性产生机制 及其逆转的研究现状 复发率高 治疗困难 tumor 发病率高 死亡率高 drug MDR 定义、分类、机制 分类、比较、特点 结构、生理功能、作用模式、逆转策略、逆转剂 MDR 耐药蛋白 P-gP 多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 原发性耐药 获得性耐药 feature necessity 原发性耐药 肿瘤细胞固有的对化疗不敏感，如非小细胞肺癌，直肠癌 获得性耐药 肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，最后至肿瘤复发 MDR的分类 肿瘤耐药机制 . Text in here Text in here 细胞表面药泵蛋白外排 DNA修复异常 临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白 凋亡通路 阻滞 药物作用 靶点改变 DNA复制 转录 细胞分裂 药物-酶-DNA复合物减少，药物失去效靶 肿瘤药物重要作用靶点 TopoⅡ 酶转录水平活性降低，酶学特征改变 cancer cell DNA 损伤 DNA修复 系统 活性升高 MDR drug cancer cell cancer cell 细胞 凋亡 BCL-2、P53 过表达 MDR drug cancer cell 肿瘤耐药机制 . Text in here Text in here 细胞表面药泵蛋白外排 DNA修复异常 临床上对于肿瘤MDR及其预防与逆转的研究主要集中在药物转运泵上，药物转运泵即耐药蛋白 凋亡通路 阻滞 药物作用 靶点改变 MDR有关的 药物转运泵 MDR1 P-糖蛋白 （MDR1，P-gP） 乳腺癌耐药蛋白 (BCRP） 肺耐药蛋白 （LRP） 多药耐药相关蛋白 （MRP） MDR有关的 药物转运泵 ABC类载体 胞浆转运体 ATP ADP out in ATP ADP out in 使用 P-gP 逆转剂 免疫治疗 基因治疗 与化疗药物竞争P-gP 上的结合位点，完全或部分逆转MDR 单链抗体技术、反义核酸技术、 核酶技术和小分子干扰 RNA 技术等，在 DNA或 RNA 水平阻断MDR 。 应用P-gP特异性的单克隆抗体与P-gP结合，阻止化疗药物外流使其充分发挥细胞毒作用，达到逆转耐药的目的 维拉帕米 环胞素A Zosuquidr Lanquidar 制药辅药 草本类 P-gP 活性有限 不良反应多 高效且专一性地与P-gP结合，剂量小 部分是CYP3A4 的底物 与其他转运蛋白底物结合 毒性低 安全性高 无药理学活性 右维拉帕米 伐司朴达 抑制剂 药物名称 体外 体内 临床应用 抗癌药物血液动力学 第一代 VRP 环孢霉素A 有效 无效 无效 有影响 第二代 右维拉帕米 三苯氧胺 有效 有效