B型钠尿肽生物学特性及在心脏疾病中应用.docVIP

　　1998年Richards〔1〕首先报道了用脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）分解后的前体（proBNP）作为标志物，早期诊断和评价心力衰竭（HF）。2000年美国食品与药品监督管理局（FDA）批准了 Biosite Diagnostics 公司生产的BNP诊断试剂盒，成为第一个检测心衰的标志物。2001年欧洲心脏病协会（ESC）在其制定的准则中指出钠尿肽（natriuretic peptide，NP ）在HF诊断中具有临床意义〔2〕。 　　1 B型钠尿肽的合成 、代谢和调控 　　在二十世纪中叶，很多科学家开始把心脏作为一个具有内分泌功能的器官来研究。1981年de Bold在鼠的心房中发现了具有利钠利尿作用的物质心房钠尿肽（atrial NP，ANP），也称为A型钠尿肽（Atype NP ）。1988年日本学者首先在猪脑中发现一种具有利钠利尿作用的复合物，命名为脑钠尿肽（BNP），也叫B型钠尿肽（Btype NP）。后来证明BNP主要由心室分泌。1990年在猪脑中又发现了C型钠尿肽（Ctype NP）。它主要分布于中枢神经系统和血管内皮细胞。1992年又从树眼镜蛇的毒液中分离出D型钠尿肽（Dendroaspis natriuretic peptide，DNP），它主要存在于血浆和心房中。 　　近来研究发现，NP家族上述4种肽类有着共同的氨基酸结构环及相类似的生物学特性，它们是具有利钠、利尿作用的内源性肽。 　　11 BNP的结构 BNP分子含有一个由分子内二硫键连接而成的环状结构，N端和C端尾端的氨基酸组成和肽链长度各不相同。这一环状结构和受体的特异性结合有关，分子内二硫键与BNP的生物活性密切相关〔3〕。人类的BNP基因片段位于1号染色体短臂远端，其上游与ANP基因片段相连。BNP的转录起始位点在ATG上游30 bp～60 bp处，有多个AGC重复序列。BNP信使核糖核酸（mRNA）由900～1000个核苷酸组成，它可表达BNP前体原（preproBNP），preproBNP脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体（proBNP），proBNP在分泌过程中或进入血液后可被内肽酶切割为32个环状具有生物活性氨基酸的C端片段（BNP）和无生物活性的含76个氨基酸的N端片段（NTproBNP）。 　　12 BNP的分布和降解 BNP广泛分布于脑、脊髓、心脏等组织，以心脏含量最高。脑中BNP以延髓含量最高，中枢神经系统中表达依次为CNP＞ BNP＞ ANP。同时在血管内皮中亦有少量BNP的存在。 　　人体内存在3种利钠肽受体（NPRA、NPRB和NPRC），并且均为跨膜受体。这3种受体广泛分布于肾、心、血管内皮、肾上腺和中枢神经系统，大血管中以NPRA为主，NPRB则主要存在于脑组织，NPRC主要分布在肾和血管。BNP通过和位于靶细胞表面的A、B受体相结合，作用于鸟苷酸环化酶，使鸟苷三磷酸（GTP）转化为环鸟苷酸（cGMP），后者参与了大部分BNP生物效应的调节。ANP、BNP主要和NPRA相结合，而CNP主要与NPRB相结合，NPRC则作为ANP和BNP的清除受体。同ANP相比，人体内BNP与NPRC的亲和力比ANP与NPRC的亲和力要低，这是血清中BNP的半衰期要比ANP长的主要原因。 　　BNP的清除主要通过两条途径：(1)通过NPRC型受体介导将BNP吞入细胞，再由溶酶体酶将其降解。(2)BNP可以被一种中性肽链内切酶灭活，这是一种含锌（Zn）的金属肽激酶，它在内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾上皮细胞和成纤维细胞表面都有表达，在肺和肾中浓度较高。此外，BNP有一部分从肾脏排除。 　　13 BNP/NTproBNP合成的调控 心肌细胞受牵拉后和血管透壁压超负荷共同参与了BNP/NTproBNP合成释放的调节，但前者对BNP/NTproBNP的影响更为突出。一般认为ANP的分泌是由心房储藏颗粒的释放水平调控的，然而BNP/NTproBNP浓度的调控却发生在基因表达的过程中，BNP/NTproBNP在心房和心室储备很少，当受到刺激时只有少量从心肌细胞中被动释放出来，大部分是通过爆发合成。在同ANP的比较中发现， BNP/NTproBNP的基因表达在受到一个适宜刺激时会迅速增高。 　　131 内源性调控 心肌细胞的牵拉是调控BNP/NTproBNP合成、释放的最重要因素。此外，心动过速、肾上腺糖皮质激素、甲状腺激素和作用于血管的多肽（内皮素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ）都可以成为独立于血液动力学效应外的因素参与BNP/NTproBNP合成的调控。 　　132 外源性调控 主要是药物治疗对BNP/NTproB