Genetic and molecular targets in lymphoma- implications for prognosis and treatment资料.doc

淋巴瘤中基因和分子靶点的预后和治疗意义淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。（文献参考）【简介】? 淋巴瘤可呈现出大范围的临床表现，是具有多个亚组中的异质组，它可以分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。大约85%的淋巴瘤起源于B细胞，剩下的起源于T或NK细胞。这种疾病的负荷高，2013年，美国大约诊断出79000名新病例，20000名死亡病例。对一些惰性淋巴瘤采取密切观察的方法，大多数临床有表现的淋巴瘤需要放射疗法，化学疗法或免疫疗法（单克隆抗体）联合治疗或单一治疗。尽管初始缓解率高，但是最终很多NHL患者疾病复发。复发疾病的治疗是临床上的一个挑战。与单独二线化学疗法相比，造血干细胞移植可以改善复发NHL的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）。但是，并不是所有的患者都适合进行造血干细胞移植，而且这些患者的根治疗法有限。因此，通过深入分析淋巴瘤的病理学来寻找当前有效疗法以外的疗法将有助于治疗进展。? 对于确定的发病因素怎样影响淋巴瘤的生成的进一步理解表明异常细胞周期制度、解除对细胞因子的控制、正常免疫监视缺失和遗传学异常之间的相互作用非常复杂。不同致癌机制可能适用于一种子类别的不同亚型，突出了个体淋巴瘤的分子异质性。这一点通过弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的基因表达研究证明，DLBCL中的生发中心B细胞（GCB）和活化B细胞（ABC）变体通过显著不同的机制进行驱动，而且预后不同。这种复杂的异质性表明需要发展更加具有针对性的策略。在这篇文章中，我们主要描述淋巴瘤中具有治疗意义的基因和分子靶点。除了这些靶点的预后意义，本文还简洁的总结了最大程度用于临床发展的新型药物。这篇文章充分的涵盖以淋巴瘤表面为靶点的抗体。 【淋巴瘤的细胞周期异常】BCL-6，CCND1，c-myc和BCL-2是细胞周期调节蛋白。这些蛋白质可以通过染色体易位比如t(8:14),t(14:18), t(11:14) 和 t(3:14)产生，并独立影响预后。有时可观察到其中两种或三种蛋白质共同表达。这一结果通常被假定为更加侵袭性的疾病进程，预后更差。蛋白过表达，除了染色体断裂，也可能是由于基因扩增或启动区突变编码基因，通过分子检测进行分析有助于预后。【BCL-6】BCL-6在淋巴球生发中心（GC）调节B细胞受体（BCR）介导的生存和免疫球蛋白（lg）亲和力成熟的生理学水平上表达。Lg的亲和力成熟进程——有助于记忆B细胞和浆细胞的形成——是由抑癌基因TP53基因减弱和DNA损伤传感器ATR激酶功能造成BCL-6介导的基因不稳定性的结果。不像正常GC的发展，BCL-6可以在淋巴瘤中被组成性激活，促进淋巴细胞增殖和分化阻塞。通过IHC对BCL-6高表达的鉴定可导致蒽环霉素基础化学疗法治疗不同淋巴瘤的无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）增加。在化学疗法中加入利妥昔单抗治疗BCL-6阳性淋巴瘤可能不会达到与BCL-6阴性淋巴瘤相似的优势，尤其是DLBCL。因此，为了克服BCL-6的较差预后意义，以Bcl-6为靶点的靶向疗法可以克服淋巴瘤中的转录抑制和分化阻塞。在淋巴瘤细胞系和异种移植小鼠模型中，肽类抑制剂和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂显示出良好的BCL-6抑制和抗淋巴瘤活性，这一结果需要经临床试验验证。【BCL-2】BCL-2家族蛋白是程序性细胞死亡的重要调节器。染色体易位t(14:18)在滤泡淋巴瘤（FL）中较常见，在其它淋巴瘤中较罕见，这种易位导致BCL-2蛋白转录增加。BCL-2高表达具有抗细胞凋亡功能，由此对化学疗法产生抗性。它似乎能导致化学疗法治疗不同类型淋巴瘤的OS、DFS降低，预后较差。与BCL-2阴性淋巴瘤相比，在化学疗法中加入利妥昔单抗不一定能改善一些BCL-2阳性淋巴瘤的预后。反义寡核甘酸（ASO）和小分子BCL-2抑制剂可以抑制BCL-2介导的化学疗法抗性，抑制细胞系和小鼠模型的癌症进程，在临床研究中的调查很活跃。在复发/难治（r/r）NHL临床试验中，ASO联合利妥昔单抗疗法显示总缓解率（ORR）超过40%。Bcl-2小分子抑制剂比如ABT-263，ABT-737，特别是ABT-199也纳入临床试验研究范围。在II期r/r慢性淋巴细胞白血病（CLL）研究ABT-199