EGFR和KRAS基因检测与肿瘤的个性化治疗-期刊.pptVIP

EGFR和KRAS基因检测与肿瘤的个性化治疗 EGFR表达 EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。 Shc PI3K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 EGFR信号通路 EGFR靶向药物分类 细胞外区域 跨膜区域 细胞内区域 EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18－21外 显子, 其中19和21号外显子突变覆盖突变的 90%. EGFR突变 EGFR突变率 Gefitinib、Erlotinib 的高敏感性与EGFR 的体细胞性( somatic, 不同于先天性) 突变明显相关。在非选择性NSCLC 标本, EGFR 突变率在北美和西欧为 10%, 而在东亚为30%~50%, 而且大多数超过50%是不吸烟的腺癌和支气管肺泡癌 EGFR突变细胞—癌基因休克假说 KRAS基因检测 KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在生理情况下，EGFR信号通路活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。 而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。 KRAS基因突变 KRAS基因突变96%发生在第2号外显子的 12、13号密码子。 20% 非小细胞肺癌、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。 KRAS基因检测可以筛选出EGFR靶向治疗药物有效的大肠癌患者，帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法，实现肿瘤病人的个体化治疗。 目前在欧美国家，大肠癌患者内科治疗前已经常规检测KRAS状态。 KRAS基因检测在大肠癌中的应用 最初的临床实践发现, 经化疗失败的非小细胞肺癌病人对TKI药物治疗的总有效率可达10%以上, 而对TKI 药物有效的病人可在症状改善、病灶控制和生存时间等方面获得明显益处。进一步的亚组分析还发现,东方人、腺癌、女性和不吸烟者是TKI 药物治疗的优势人群[1- 3] , 通过这种优势人群的选择可使TKI药物的有效性升高到40%以上。但不容忽视的是,这些用以选择优-本身就存在密切关系, 因此对TKI 药物优势人群的选择可能用生物学指标会更为准确。2004 年, 在“Science”和“New EnglandJournal of Medicine”等期刊上发表了几篇关于EGFR突变与TKI 药物敏感性关系的研究[4- 6] , 发现EGFR突变的病人使用TKI 药物的有效性高达71%～100%, 这些结果引起了人们的高度重视和对TKI药物治疗人群选择方法的深入探讨。 广泛分布于除成熟骨骼肌细胞、体壁内胚层和造血组织以外的所有组织细胞。 它含有一个胞外配体结合结构域,一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域。胞外配体结合EGF后引起EGFR构型改变,酪氨酸激酶活性，可以使自身磷酸化。当EGFR与其配体结合后，将优先与HER2形成异源二聚体，也可与另一EGFR形成同源二聚体，但与HER2的异二聚体功能较强。受体二聚化后，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含有SH2和PTB区域的信号分子（如PLCγ、grb2、Cb1、shc等）结合，启动一系列级联反应，将信号进一步传到核内。 目前, EGFR 的小分子抑制剂主要有2 个———Gefitinib 和Erlotinib, 特异性与EGFR 的细胞内酪氨酸激酶活性区域可逆的结合( tyrosine kinase inhibitor, TKI) , 与ATP 竞争相同的结合部位, 分别于2003 年和2004 年在美国获FDA 批准上市, 用于传统化疗无效的晚期NSCLC 患者。 上皮細胞生長因子接受體是一個小分子（170KDa）的醣蛋白，它的組成包括了細胞外的受體接合部位以及細胞內的酪胺酸激酶部位，當上皮細胞生長因子接受體細胞外的受體接合部位與配體（ligand，即生長因子）結合後，便使得細胞內的酪胺酸激酶〈TK〉活化以及磷酸化，並引發一連串的訊息傳遞。其中酪胺酸激酶的活化及磷酸化，是由負責提供磷酸根的ATP與TK上的ATP的接合部位所產生，而EGFR-TKI能夠進入細胞內與上皮細胞生長因子接受體之TK的ATP接合部位結合，因而阻礙ATP的結合，導致酪胺酸激酶的活化受阻，便阻斷了後續的訊息傳遞，因此我們便稱其為上皮生長因子接受體-酪胺酸激酶阻斷劑（EGFR