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ICU抗菌药物优化治疗 Optimal AntimicrobialTherapy in theIntensive Care Unit 抗菌药物优化治疗 早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症感染患者死亡率及发病率。 早期治疗意义重大； 本文讨论ICU常用抗菌药物药动学及药效学使用原则。 （β内酰胺，喹诺酮类、氨基糖甙类、万古霉素）。 抗菌药物优化治疗 1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择，减少耐药、保护未来抗生素使用； 2.联合用药优化策略； 3.合理药物剂量及给药时间，优化药效； 药物作用 药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响； 药效学（PD）：指药物对人体产生效果包括治疗为目的（抑菌及杀菌），治疗无目的药物诱导的毒性反应。 MIC MIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最低药物浓度即最小抑菌浓度。 药效学参数，用来描述抗菌药物以及人体生理活动之间的关系。 1.不反应病人生理状况； 2.静态的，给药期间不能动态反应药物浓度观察。 MIC MIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段时间内，细菌杀灭、再生长可以发生变化，而净增长为0。 不能够体现抗生素后效应。 抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线” Antimicrobial Pharmacodynamics: “The Shape of the Concentration–Time ProfileCurve Makes a Difference” MIC指导抗菌药物治疗、局限性； 提出“浓度-时间曲线” ： 1.抗菌药物峰浓度/MIC（峰值/ MIC值） 2.AUC/MIC（药物暴露曲线下面积/MIC值）； 3. 超过MIC时间（t MIC）； 与抗菌药物效果密切相关，以更好的预测抗菌疗效 “浓度-时间曲线” 由于药物暴露面积与MIC值相关， 因此浓度时间曲线/ MIC比值与MIC值之间存在反比关系。 MIC越高，药物暴露时间越短，微生物治疗效果越不理想（tMIC时间越短，AUC / MIC比和峰值/ MIC比降低）。 一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型 标准剂量美罗沙星应用，80mg/kg，随着MIC值增加，死亡率增加。 同样药物浓度下，MIC增加，药物反应率下降。 药动学/药效学原理临床实践运用Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Clinical Practice 蒙特卡罗模型(MCS)： 结合药代动力学(PK),PD和MIC数据设计抗生素方案； 获得高效的PD效果。 药动学/药效学原理 一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/kg的基础上, 运用蒙特卡罗模型，可以监测到浓度-时间曲线的变化 峰值血清浓度和AUC–24h变化 药动学/药效学原理 MCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露与时间的分布情况，例如峰值浓度以及浓度曲线下面积。 浓度-时间曲线的分布确定，在给定的MIC值范围内，每个MIC值对应的药物药效学就可获得。 MCS分析运用于药代动力学用来评估临床上药物浓度暴露的分布 感染部位的浓度ADDITIONAL PK/PD CONSIDERATIONSConcentrations at Site of Infection 大多数临床药效学及Monte Carlo模拟研究都集中在 血浆浓度中； 评估抗生素PK/PD时，考虑感染部位浓度同样重要。 感染部位的浓度 血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。 美罗培南为例，VAP患者中，上皮细胞平均药物浓度只能达到25%。 因此，临床上设计抗感染策略时，应该重点考虑特殊感染部位药物浓度，尤其对于难以渗透的上皮细胞层。 联合给药Combination Chemotherapy advantages and disadvantages to combination chemotherapy 联合给药优缺点： 1.依据抗菌谱的不同，联合药物治疗合理，可以获得显著疗效； 2.药物相互协同、叠加,最终可以达到良好的临床效果 缺点： 1.可能会导致细菌耐药，并且毒性反应及成本超过任何单用药物。 2.本身存在拮抗，无法有效抑制细菌复制。 药物相互作用 药物协同、叠加、拮抗。 叠加性类似于增加药物本身以及扩大暴露曲线下面积； 抑菌作用：拮抗＜叠加＜协同； 药物相互作用 美罗培南+妥布霉素耐药性试验 1.增加任何一种药物浓度，耐美罗培南耐药菌数量下降； 2.增加妥布霉素药物浓度，耐药菌效果＜美罗培南 显示两种药物联合用药，可以抑制耐药菌产生，相互作用有重要意义 药物相互作用 另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生素相互作用 评估美罗培南+氧氟沙星 对绿脓杆菌作用 美罗培南+左氧氟沙星具