化学药品标准提高的价值和策略分析报告.pptVIP

化学药品标准提高状况 化学药品标准提高现状 2007年：列入第一批化学药品注射剂质量标准提高品种共460个； 2008年：2010年版药典二部标准提高品种共1830个，其中新增330个，修订1500个。 2009年：化学药品标准提高品种620个。 2010年：化学药品标准提高品种620个。 标准提高的作用 独家生产：技术壁垒 多家生产：技术门槛 至关重要的态度及理念 被动接受？ 主动出击？ 例如：氯膦酸二钠注射液 进口药品注册标准J控制的4个主要杂质 有关物质F[(二氯甲基)膦酸二钠盐，(Dichlormomethyl) phosphonic acid, dissodium salt]; 有关物质I(磷酸，phosphonic acid); 有关物质G[(二氯次甲基)二膦酸单异丙基酯二钠盐，(Dichlormomethylene) bisphosphonic acid, monoisopropyl ester，dissodium salt]; 有关物质K[(羰基) 二膦酸四钠盐，(Carbonyl) bisphosphonic acid, Tetrasodium salt] 2010版杂质控制：氯化物、亚磷酸、磷酸。 标准提高方向： 氯膦酸二钠对热比较敏感，加热破坏后，相对保留时间约0.37的杂质含量明显增加，可列入系统适用性要求。 其他氯膦酸盐类杂质； 例如: 西咪替丁 晶型概况 存在A、B、C、D四种晶型，A、B和D型为无水物，C型为一水合物，C型失去结晶水后转变为A型，在三个无水物晶型中，A型的热稳定性最好 工艺概况 B晶型或AB混合晶型的合成工艺： 国内的合成工艺中，有的企业用4-甲基咪唑作为起始原料，通过一缩反应和二缩反应合成二缩物，经胺化、制得西咪替丁粗品；但大部分企业直接用二缩物作为起始原料，通过一步胺化反应制得西咪替丁粗品；大部分企业用水精制粗品，制得B晶型产品，少数企业在胺化和精制过程中加入适量的乙醇，便得AB混晶。 工艺概况 国内的A晶生产企业，其工艺均是以B晶或AB晶为原料，用无水乙醇再精制结晶、离心分离、干燥后，得到A晶型的西咪替丁。 推论 A晶型是在B晶型或AB混晶的基础上重结晶而得，其有关物质等纯度指标应优于B晶或AB混晶。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（240：760）（每1000ml中含磷酸0.3ml及已烷磺酸钠0.94g）为流动相；检测波长为220nm。取本品约40mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液10ml，水浴加热2分钟，放冷，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml中和后，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，酰胺类似物对西咪替丁的相对保留时间约为2.0，与西咪替丁峰的分离度应大于8.0。 测定法 取本品适量，加流动相制成每1ml 中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml 中含2μg 和0.2μg的对照溶液（1）和（2）。取对照溶液（2）20μl，注入液相色谱仪，西咪替丁峰应能有效检出；精密量取供试品溶液和对照溶液（1）各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液（1）的主峰面积的0.4倍（0.2%）；杂质总峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液（2）主峰面积0.5倍的峰可忽略不计。 化学药品标准提高研究体系 品种的开发筛选 品种开发设计 品种过程控制 品种终端控制 品种的开发筛选 合成新的先导化合物、筛选（体内外）具有生物活性的先导化合物、进行物理化学定性。 开发阶段：主要关注新的先导物的安全/毒性和有效性，以及制剂的相应的性质。 治疗的目的 寻找先导化合物 优化先导化合物 研制候选药物 新药物 品种开发设计 前景评估： 品种过程控制 技术参数控制关键点： 原料精选及优化：合成过程及条件；杂质谱及控制杂质水平；关键中间体的杂质谱及控制水平；合成/分离/纯化过程（应考虑晶型转化问题） 质量标准的建立：关键中间产物标准的建立；成品标准的建立；辅料标准的建立； 标准物质的制备：首次标准物质的制备，一般在实验室规模下进行，使用纯的起始物，优质试剂和溶剂，获得最高纯度的物质。 标准研究体系的核心内容