质子泵抑制剂的异同.doc

质子泵抑制剂质子泵(proton pump)质子泵三类：P-type、V-type、F-type。 P-type：载体蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation)，发生构象的改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的H+泵动物细胞的Na+K+泵Ca2+离子泵H+ -K+ATP酶。P型质子泵：存在真核生物的细胞膜特点：转运H+过程涉及磷酸化和去磷酸化质子泵又称胃酸泵，其实质为H+K+ -ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁分泌小管的细胞膜可逆性ATP酶，能在借助ATP降解供能逆着膜两侧H 的电化学势差而主动地进行H+ 、K+ 交换，将H+由内腔转运到外腔特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵与胃酸分泌 　　胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L，比血液中H+的浓度高三、四百万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。水解离产生H+和OH-，存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（proton pump）或称酸泵。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。已知壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下，由细胞代谢产生的CO2和由血浆中摄取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3随即又解离为H+和HCO3。这样，在H+分泌后，留在细胞内的OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因OH-的蓄积而使pH升高。由H2CO3产生的HCO3则在壁细胞的底侧膜，与CI-并换而进入血液。因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿pH往往升高而出现“餐后碱潮”。与HCO3交换而进入壁细胞内的CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与H+形成HCI。 胃壁上有刺激分泌的2受体和专门运输的质子泵，它们各司其职，分泌充足的胃酸以促进食物的消化。但由于胃酸的分泌还受到神经、内分泌等因素的影响，因此胃酸的分泌常会失常，在胃内没有食物的情况下，过量的胃酸分泌使胃一直处于酸性环境中，长此以往，易引发胃黏膜溃疡、糜烂，甚至胃出血。胃酸反流使与胃相毗邻的食管也难逃厄运，引起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（）。消化性溃疡和胃食管反流病都属于胃酸相关疾病。①、H2受体拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等较早使用的抑酸剂20世纪80年代普及在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就发现，由于影响2受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。②、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)（20世纪90年代研究重点PPI是特异性抑制H+／K+ -ATP酶活性的药物，更直接地抑制胃酸分泌的最终环节， PPI抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，疗效显著优于其他抑酸剂H2受体拮抗剂(H2-RA)等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右），同时解决了耐受性等诸多问题。PPI均为弱碱性苯并咪唑类化合物（抑制H+／K+ -ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）。 PPI原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃黏膜壁细胞，最后到达分泌小管和泡腔，该处强酸性pH1），与H+结合质子化后带有正电荷，不能再反弥散进入细胞膜而局部聚集，在酸作用下进一步形成活性产物次磺酸和次磺酰胺，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+／K+转运机制，不可逆地使酶失活，发挥抑制酸分泌作用，直到新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，因此PPI的药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24 h。 二、质子泵抑制剂的异同 自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI 产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表。 表 全球已上市的PPI和酸泵抑制剂产品 /英文名 商品名 开发公司 首次上市国家 首次上市时间 第一代 奥美拉唑/omepramzole 洛塞克/Losec 瑞典Astra