4第三章 药物效应动力学.pptVIP

G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors) 是一类由GTP-结合调节蛋白(简称为G蛋白，G-protein)组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。 α、β、 D、5-HT、M、阿片、嘌呤、PG 等受体属G蛋白偶联受体。 * * * * 肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区 * * 具有酪氨酸激酶活性的受体(tyrosine kinase receptors) 胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。 * * * * 配体与细胞外端结合 构型改变 激活细胞内蛋白激酶 酪氨酸激酶活化,殘基磷酸化 蛋白质合成加速产生生物效应 * * 离子通道偶联受体 G-蛋白偶联受体 与酶偶联受体 三种类型的细胞表面受体 是由多亚基组成的受体-离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。 是指配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。 体内的神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第一信使，只能通过与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使（或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性），最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。因此，第一信使与受体作用后，在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。 第二信使有：环化腺苷酸（cAMP）、环化鸟苷酸（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）等。 例如，肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解，而是首先作用于细胞表面受体，通过产生cAMP后，再经过一定的反应分解糖原。 * * * * 受体脱敏或称向下调节是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 受体增敏或称向上调节指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药出现的反跳现象。 * * * * Spare receptors increase sensitivity to drug. 储备受体（空闲受体）：药物产生最大效应并不需占领所有受体，这些末被占领和激动的受体称为储备受体。 药物效应分别以疗效和毒性指标的阳性频数百分率表示时，所画出的两条量效曲线在横坐标上的剂量距离可提示药物安全性的大小，两者距离越大越安全。但一般用治疗指数（TI）来估计药物的安全性的大小。 治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50） * * * * 治疗指数 (Therapeutic Index) 效应 死亡 治疗指数 评价一个药物的安全性，单看治疗指数是不够完善的，因治疗指数未考虑到药物最大有效量时的毒性。治疗指数仅适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的的药物。 * * 药物的治疗指数和可靠安全系数 安全范围=LD50/ED95 安全范围：ED95/LD5之间的距离， 安全范围=LD5/ED95 安全系数：LD1/ED99之间的距离， 安全系数=LD1/ED99 安全系数〈1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的 有些药物用药后，药效一旦产生就不依赖于药浓，有时血浆药浓早已消失，而药效仍保持一段很长时间。 如： 利血平→耗竭递质→降血压 有机磷农药→不可逆胆碱酯酶抑制 此类药物称为“hit and run” drugs ，击中就发动药物。 * * 1、理化条件的改变：如抗酸药 2、参与或干扰细胞物质的代谢过程：各种补充疗法如维生素 ；抗代谢药，如抗癌药6-巯基嘌呤 3、影响生理物质的转运：如噻嗪类利尿药 4、对酶的影响：如新斯的明 5、作用于细胞膜的离子通道 ：如维拉帕米 6、影响免疫功能：如左旋咪唑 7、改变生理递质的释放或激素的分泌：如麻黄碱 8、作用于受体：如阿托品 * * ？？？ * * 医薬品の作用点別の分布 * * 受体的概念 受体的分布与类型 受体学说 细胞内信号的传导