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原料药化工合成知识 第一章 原料药 概念：原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。 分类：原料药分为非无菌原料药和无菌原料药。 质量标准中有无菌检查项目的原料药为无菌原料药。 无菌原料用常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。 注射原料药不一定是无菌原料药。 原料药的生产包括以下几种类型： 化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 多种工艺组合：如半合成抗生素、甾体、激素等。 原料药与制剂的区别 复杂：原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程。 副产物：生产过程往往会产生副产物。 纯化、精制：由于产生副产物，因此需要纯化和精制的过程。 单元操作：原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。 化学结构变化：一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。 原料药质量的关键因素 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有：原料药的杂质水平（有关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。 第二章 原料药合成工艺 1. 典型的合成工艺路线图 图一 典型的合成工艺路线 第三章 精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图 图三 非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图  第四章 常用设备 原料药的常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。 反应罐 在制药行业特别是合成药物的生产，使用大量的化学反应装置。其中多数是罐式反应器，也有连续式或连续——分批相结合的型式。在反应设备中除了反应过程有易污染物料进入以外，一般不需设置蒸汽灭菌设施。如果有易污染物料进入，则应参考发酵罐，增设灭菌管道等设施，而且进入系统的物料需在进入系统以前进行灭菌或除菌。 反应罐的规模应以容纳一个批号物料为基准考虑。 反应罐要求可以原位清洗。 反应罐所配备的搅拌系统应根据不同的反应物系，如液—液、液—固、气—液或气—液—固，设计有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。 反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。 萃取及浸取系统 萃取及浸取是把有效成份从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成份转移的过程。此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液；并可原位清洗。对浸取设备还应能在每批操作结束，将被浸取固体物料全部排净，并能进行原位清洗。 结晶设备 结晶在制药过程中基本上都是原料纯化的工序。要求结晶设备可原位清洗（CIP），无菌原料药的结晶设备还应能原位灭菌（SIP）。结晶设备要求配备蒸汽进出管道；蒸汽进入结晶设备以前要经过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于∮0.22μ。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规格结晶，甚至形成堵塞。因此应采用向上开启的底阀。 结晶罐的搅拌也应配置合适的轴封，轴封的磨损端面可能磨脱的颗粒应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。 搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求如颗粒度、晶型等进行对比选配；在冷却结晶过程中也应注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成晶层。 在减压结晶流程中，要对之增设冷凝器、凝液收集罐等，同样应配备原位清洗及原位灭菌设施；对压缩空气也需要在进罐前经洁净过滤。对于无菌原料药其引入管之灭菌与结晶罐同时进行。 离心过滤设备 离心过滤是将液相和固相进行分离的单元操作，在原料药生产中有广泛的应用。 在原料药生产过程中有若干为滤除杂物或发酵液滤除菌丝的操作。这些操作还没有进入洁净处理阶段，因此除了杂菌类极易繁殖的场合以外，不设原位灭菌功能。而充分有效的原位清洗功能则都是必需的。如发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等其工作空间以及过滤介质，在每批操作结束，都必须进行彻底清洗，以防止菌类的繁殖。 在进入成品阶段，如在成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必须进行洁净过滤。其过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径﹤0.22μ的膜滤器。对于无菌原料药该膜滤器在投入使用前应通过注射用水冲刷器内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。在结晶完成以后，结晶与母液的分离，通常是由离心机完成的。离心机转鼓壁上有小孔，转鼓内壁上衬有滤布或滤网。转鼓回转时，因离心力作用，液体通过过滤介质、滤布经小孔被甩出鼓外，固体被截留在转鼓内。 原料药生产中不少场