仿制药研发：教案分析.pptVIP

仿制药研发的流程 是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料；国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。 （一）、产品信息调研（约一周完成） 1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）： 确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。 对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。 通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。 2、处方工艺摸索 将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。 重点考察性状、含量、有关物质等 ①先按照辅料的常规用量和常规工艺，进行初步筛选。 ②选出两到三个处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。 ③确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定 ④初步确定处方工艺。 3、初步验证工艺 检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。 1）中试批量：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也为10公斤左右。 法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10。 2）中试生产：用确定的工艺在GMP车间生产三批中试产品；填写生产批记录。 3）工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品。 4、中试生产及工艺验证 （四）质量研究 1）遵循“就高不就低”的原则 2）若有关物质检测方法多种并存时，视情况而定。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。 无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。 3）质量标准草案的初步建立。 质量标准草案的初步建立 质量标准的初步验证（在中试之前完成） 在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。 在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。 因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。 系统的方法学验证 验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度，有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。 其中重点是有关物质和含量的方法学验证 准确度 （回收率试验） 精密度 线性关系试验 检测限与定量限 专属性 系统适用性 有关物质 有关物质验证内容 3、质量对比研究（采用中试产品） 溶出曲线对比研究 四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8、水），用f2因子法（f250）来比较原研药和仿制品的溶出曲线的相似性。 杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。 如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值 检测方法的对比研究 如发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为检验检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可采用被仿制药进行对比研究。 4、质量标准的制定 1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。 2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。 3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。 4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。 （五）稳定性研究（中试产品） 稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏条件及有效期。 （六）药理毒理研究 1）大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这种情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。 2）局部用制剂应在GLP实验室，根据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试