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质子泵抑制剂临床药理全解析 作者：杜文琪 来源：中国医学论坛报 日期：2011-06-16 　　梁茂植，教授，临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究员，研究生导师，四川大学华西医院国家药品临床试验机构副主任兼Ⅰ期临床试验研究室主任，临床药理研究室主任，中国药理学会临床药理专委会委员，中华医学会四川省分会第六届理事，中国药学会四川省分会临床药学专委会副主任委员，中华医学会四川省分会医院药学专业委员会委员，中国色谱学会四川省分会副秘书长，中国西部地区有机质谱委员会理事，国家食品药品监督管理局新药审评专家库成员，四川省国家食品药品监督管理局新药评审委员，四川省药品安全评价专家库成员。主要研究方向为生物药物分析、手性药物代谢动力学和代谢物组学。 　　质子泵抑制剂（PPI）的诞生是消化系统疾病尤其酸相关疾病治疗史的一个里程碑。尽管PPI在临床应用已有20年的历史，但临床医师对其的认识仍存在多种误区，如不同PPI制剂的个体差异性、代谢途径及PPI是否与氯吡格雷存在相互作用等，这些困惑或多或少对PPI临床合理应用造成了影响。近日，本报记者就上述问题对临床药理专家、四川大学华西医院梁茂植教授进行了专访。 《中国医学论坛报》（以下简称《论坛报》）：药物代谢特征与其临床疗效和副作用均有密切关系，请介绍一下PPI的代谢特征。 　　梁茂植：多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行，可分为第一相代谢反应和第二相代谢反应。第一相代谢反应包括氧化、去甲基化和水解反应。药物经过第一相的氧化、去甲基化等代谢作用后，非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物。涉及的药物代谢酶95%以上是细胞色素P450（CYP）类酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。第二相反应是结合反应，指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应。结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出，以葡萄糖醛酸结合反应为最常见，此外的结合剂还有硫酸和谷胱甘肽。虽然与各基团结合的反应也有酶的催化，但这一相反应中的酶与P450无关。 　　不同的化合物代谢不同，有的仅需要第一相代谢，有的可能不经过第一相代谢直接进入第二相代谢。就PPI而言，目前临床常用的PPI结构大致类似，核心化学结构均为苯并咪唑环，仅是环所连接的取代基的种类和部位不一致。药物代谢类型更多取决于其核心结构，因此不同的PPI代谢途径基本一致，参与代谢的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形成5-羟基化或5-O-去甲基代谢产物，后者的代谢产物为砜类。不同PPI对不同代谢酶的依赖程度不同，但总的来说，都涉及这两类酶的代谢。 　　《论坛报》：PPI应用时是否存在个体差异，是如何造成的？ 　　梁茂植：药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分子基础，它可以改变药物的药代动力学，导致药效增强、降低或毒副作用增加。CYP2C19是已知的CYP家族中基因多态性最多的酶，CYP2C19的遗传多态性导致了经由其代谢的药物的血药浓度的个体差异。 　　携带不同CYP2C19基因型的人群可分为两类，一类为强代谢者（EM） ,另一类为弱代谢者（PM） 。正常人群对某一类药物的代谢一般表现为强代谢，弱代谢主要是因两个等位基因的突变和（或）缺失引起表型改变。PM在高加索人群中的比例为3%，在亚洲人群中约为15%。由于不同个体存在药物代谢差异，故同剂量给药后不同患者可能会出现严重毒副作用或药物剂量不足导致治疗失败。 　　受基因多态性影响较为明显的PPI是奥美拉唑，其R型异构体在体内约98%经CYP2C19代谢。其他PPI也不同程度受基因多态性影响，但因对CYP2C19代谢的依赖程度比奥美拉唑弱，故受影响程度减小。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，经CYP2C19代谢的比例仅为73%，另有27%经CYP3A4代谢，故具有更稳定的血药浓度和疗效。不同代谢型患者应用埃索美拉唑后24小时胃内pH值的中位变异度明显低于奥美拉唑。 　　《论坛报》：刚刚提到R型和S型异构体，这一区别有何临床意义？ 　　梁茂植：要回答这个问题，须先介绍何为手性药物。手性药物分子共同的特点是存在互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个是左旋体（S型异构体），另一个是右旋体（R型异构体），好比人的左手和右手。许多药物由手性分子构成，手性化合物进入生命体后，两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性，一个异构体可能是有效的，另一个异构体可能药效较低或具有其他的生理活性。 　　首个上市的PPI奥美拉唑是左旋和右旋体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异，S型异构体对CYP2C19的依赖减小，药效的个体差异也相应减弱，埃索美拉唑就是奥美拉唑的S型异构体。其他PPI的单一异构体药物均在研发当中。研发