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第十四章 生物利用度和生物等效性研究 第一节 生物利用度（bioavailability, BA） 一、概念 指制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。 包括生物利用程度（extent of bioavailability，EBA）与生物利用速度（rate of bioavailability，RBA）。 评价生物利用度的主要药动学参数是Cmax、tmax、AUC，通常AUC反映药物的吸收程度，Cmax和tmax反映药物的吸收速度。 绝对生物利用度 相对生物利用度 绝对生物利用度是药物进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉注射制剂为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究。 相对生物利用度是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是剂型之间或剂型不同制剂之间的比较研究，一般是以吸收最好的剂型或制剂为参比标准。 需进行生物利用度研究的药物： 1、用于预防和治疗严重疾病的药物。 2、治疗指数小的药物 3、水中溶解度低或者溶解速度太慢的药物，溶解度受本身粒子大小、多晶型的等物理性质影响的药物。溶解和吸收受辅料、制备工艺显著影响的药物 4、在胃肠道不稳定的药物；首过作用大的药物、吸收不规则或者难吸收的药物，具有剂量依赖性药物动力学特征的药物。 这些都需要进行生物利用度研究，来保证药物的安全和有效。 二、研究意义 1968年澳大利亚生产的苯妥英钠胶囊，病人服用疗效一直很好。后来，有人将处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件。经研究发现，将处方中的硫酸钙改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。 研究意义： 指导药物制剂的研制和生产 指导临床合理用药 寻找药物无效或中毒的原因 提供评价药物处方设计合理性的依据 生物等效性 是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度的研究，来评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。 三、生物利用度的研究方法 生物利用度的研究可根据药物本身的药动学特性和研究目的以及测定药物的分析方法，选择准确性、灵敏度和精密度高的方法。 常用的方法有：血药浓度法、尿药浓度法、药理效应法等。 生物利用度的研究可采用直接或间接的方法测定原形药物、测定代谢产物或测定原形药物和代谢产物的总量。 血药浓度法 是生物利用度研究的最常用方法，准确、灵敏、重现性好。 主要通过测定人体内全血、血浆或血清等体液的药物浓度，来进行制剂的生物利用度研究。 受试者分别给予受试制剂和参比制剂后，测定血中药物浓度，计算AUC、Cmax、tmax及其它参数，估算生物利用度。 尿药浓度法 当体内的药物或其代谢物的全部或大部分（70%以上）经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物的吸收程度可以用尿中排泄量进行计算。 对于尿中药物或其代谢物的浓度测定，具有取样无伤害，样品量大，药物浓度较高及无蛋白质影响等优点。 采用尿药浓度法测定生物利用度时，要求收集尿液的时间要足够长，至少要收集该药物的7倍t1/2内的尿样，而且结果的影响因素多，在新药的生物等效性评价中很少应用，只有当血药浓度法应用受限时才考虑使用。 药理效应法 在利用上述两种方法有困难时，而药物的药理效应与体内药物存留量有定量关系，且药物的效应能够比较容易地定量测定时，可以选用药理效应法来进行生物利用度的研究。 药理效应法实施中，药物的药理效应强度可分成等级数值，并有仪器可以直接来测量，如直接测量瞳孔大小、测眼内压、血压、体温等。 药理效应的测定时间通常应大于药物t1/2的3倍。 药理效应法的一般步骤 ①测定剂量-效应曲线 ②测定时间-效应曲线 ③通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线 ④通过剂量时间曲线进行药物制剂生物利用度评价 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。 药学等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、崩解时限、溶出度等符合同一质量标准。 生物等效性与药学等效性不同，药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 目前实际要求进行生物利用度或生物等效性的药物主要有： 新开发的药物产品，特别是口服制剂 改变剂型的药品 改变处方与工艺的产品 生产已有国家标准的产品 专利过期的药物再申请生产 研究对象（受试者） 应选择正常健康的自愿受试者，受试者应在各种条件一致的情况下进行。 受试者条件的选择：年龄18～40岁，体重为标准体重±10％范围内。 受试者无心、肝、肾、胃肠道、神经系统等的异常，体检血压、心率、心电图无异常，试验前两周内不得服任何药物。 受试者例数与准备 18～24例，特殊制剂以及