一般毒理要点分析.ppt

一、一般毒理学的概念 毒性作用类型 -按毒作用发生时间分类：急性毒作用（acute toxic action) 慢性毒作用（chronic toxic action) 迟发性毒作用（delayed toxic action) 远期毒作用（remote toxic action) -按毒作用部位分类：局部毒作用（local toxic action) 全身毒作用（systemic toxic action) -按毒作用损伤的恢复情况分类：可逆性毒作用（reversible toxic action) 不可逆性毒作用（irreversible toxic action) 一般毒理学的概念 按毒性性质分类： 特殊毒作用：过敏反应（allergic reaction) 特异体质反应（idiosyneratic reaction) 致癌作用（carcinogenesis) 致畸作用（teratogenesis) 致突变作用（mutagenesis) 一般毒作用：指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接 触时间，按一定的接触方式产生的毒作用。 一般毒理学的概念 一般毒理学（基础毒性）：研究化学物质在一定的剂量范围内经不同染毒期限时间产生的毒效应。包括系统毒性和局部毒性的研究。 意义：是化学品安全性评价和危险性评价的重要组成部分；可发现毒性作用的靶器官。 一般毒理学的概念 一般毒理学分类： 急性毒性研究 亚急性毒性研究（亚慢性毒性研究） 长期毒性研究 蓄积毒性研究 局部毒性研究 1.急性毒性研究 概念： 是指动物一次或24 小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。 1927年由Trevan引入LD50的概念，现国内、外均有法规。 目的： 确定或估算LD50，进行毒性分级 提示化学物可能的靶器官及特殊毒作用，为机理研究提供线索 为长期毒性研究提供方案设计依据 急性毒性研究 急毒上限参数：以死亡为检测终点 绝对致死剂量（LD100) 半数致死剂量（Median lethal dose, LD50 ）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量 最大耐受剂量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。 急毒上限参数：以非致死性急性毒作用为终点 最小毒性反应剂量（LOAEL）：观察到有害作用的最低剂量 最大无反应剂量（NOAEL） ：未观察到有害作用的剂量 急性毒性研究 发展：由OECD（Organization of Economic Corporation and Development）于1987提出的动物急性毒性试验称为经典的急性毒性试验（大鼠，3组），为新药的开发作出了重要贡献。 美国、欧盟、日本为了国际注册要求的统一协调，于1991 年召开了第一次人用药品注册技术要求国际协调会（ICH1），建议采用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物半数致死量（LD50）测定的要求。 在1997 年进行的第二次ICH会议中，又对支持单次给药临床试验的动物急性毒性试验进行了讨论。 急性毒性研究 我国在1993 年和2001 年分别发布了两版有关急性毒性试验的指导原则，在我国的新药研发中发挥了重要作用。目前，在我国原指导原则的基础上，结合我国科研实践的经验和具体情况，参考ICH 框架下三方各国的指导原则，正在制定既符合我国国情又符合国际注册要求的动物急性毒性研究技术指导原则。 急性毒性研究 基本原则 A.具体问题具体分析的原则 急性毒性研究的试验设计应该在对于受试物的认知的基础上，根据化合物的结构特点和理化性质，遵循“具体问题具体分析”的原则进行。 B.随机、对照、重复的原则 急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 急性毒性研究 试验条件 必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 受试物 与临床试验受试物和上市药品符合同一