工业药剂学概述-周建平资料.ppt

（四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物） 随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液） 特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度 制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等 固体分散技术应注意的事项 1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等 2.小试→大生产过程中： *载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物； *制备工艺的选择：根据载体及药物性质； *加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间； *干燥方法：真空减压常压，吸附后制粒干燥较佳； *老化：晶型的转化、结晶的长大→溶出度或释放度、AUC改变； *制粒时粘合剂溶剂的再溶解→析晶（大生产的制备时间一般小试） （五）制备工艺对药品质量及稳定性的影响 湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等） 1.投料量的提高（混合、包衣效率等） 2.机械类型（一般、高速压片等） 3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等） 一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题 药物+辅料 ↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷） ↓↓加粘合剂（水或醇性）：小试量大生产(75%);软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度） ↓↓过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多） ↓↓箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）干燥（温度、时间） ↓↓过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒（孔径的选择、挤压力大小） ↓↓加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同） 片剂大生产中常出现的问题： *设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等） *操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等） *加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等） *新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题： *可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）—→含量不均匀（颗粒内、颗粒间） *温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等） *可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等） 药物、辅料预处理（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等）  ↓↓加溶剂、助溶或增溶剂（符合注射级要求、毒性、最低用量等）溶解（搅拌）：容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等） ↓↓加活性炭：脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间过滤（三级）：滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等） ↓↓中间体测定、空气净化（但孔径不同，金属离子的影响等）灌封（拉封）：容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等） ↓↓热压、微波、旋转式（效率高、时间短、防分层、破裂等）灭菌（温度、时间、放置位置、数量、安全性等） ↓↓检漏、清洗（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检）灯检（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等） ↓↓印字、包装（符合药包材要求，批号，说明书，得率等）成品抽检（无菌、热原、pH等质检项目；特殊毒性和降压物质等） 注射剂大生产中常出现的问题： *设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产不同等） *操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等） *环境条件（层流台→洁净室，大生产＞小试等） *得率问题（预试＜小试；正常生产≥小试） *成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；pH等波动较大；一般情况大生产＞小试） *漏检问题（应尽量避免） *批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动等） 四、建立有效的质量控制标准 建立合理的溶出度测定条件 1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等 2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLS1%）；含有机溶剂（异丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，应慎用） 3.漏槽条件：大于3倍量药物溶出量（防止因溶解度问题造成的溶出速度下降，导致药物体内外不相关