曲妥珠单抗辅助治解读.pptVIP

乳腺癌的靶向治疗 ---曲妥珠单抗辅助治疗 潘晓华 近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展 1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义 人类表皮生长因子2(HER2,即HER2/neu或ErB-2) HER2是1984年由Schechter等首次报告的分子量为185KD的受体在20～30的浸润性乳腺癌中过表达 一般来说，癌细胞中该受体过表达或其基因有高拷贝扩增的患者生存率降低 曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech生产）与HER2胞外近膜区结合，抑制HER2依赖性肿瘤的增殖和存活。 人类表皮生长因子受体(HER)及功能 HER1、HER2、HER3、HER4（Erb-1～4）属于跨膜酪氨酸激酶受体，正常功能是调节细胞的生长和存活，也可调节细胞粘附，迁移，分化和其他细胞效应 由一个细胞外结合区，一个亲脂性跨膜片段（除HER3外）和一个细胞内酪氨酸激酶功能区组成 HER2－人表皮生长因子受体2 HER2的作用机制 HER2的细胞外区与其他受体不同，前者能通过一种类似配体激活状态的固定构象，在没有配体的情况下发生二聚体化 HER2过表达或者突变也能诱导二聚体化，一旦活化，这些受体的信号传导级联效应就促使细胞增殖和存活 HER2信号传导通过RAS-MAPK通路抑制细胞死亡，通过磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路抑制细胞死亡 曲妥珠单抗的作用机制 曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化 曲妥珠单抗可使信号传导减弱，可能的机制：阻止HER2受体二聚体化，增强受体的内吞破坏作用，抑制细胞外区脱落，以及免疫激活作用 赫赛汀?作用机制－ADCC 曲妥珠单抗的作用机制 乳腺癌的风险分类 中度危险 淋巴结阴性且至少符合下列一项 病灶＞2cm ﹤或﹥ 分级2～3级 ﹤或﹥ 癌周脉管广泛浸润 ﹤或﹥ ER和／或PgR阴性 ﹤或﹥ HER2基因过度表达或扩增 ﹤或﹥ 年龄＜35岁 ﹤或﹥ 化疗或内分泌治疗 化疗序贯内分泌治疗 联合／序贯曲妥珠单抗治疗 高度危险 淋巴结阳性（1～3）， ER和／或PgR阴性 ，且HER2基因过度表达或扩增 或淋巴结阳性（4个或4个以上） HER2检测的临床意义 早期曲妥珠单抗的回顾性分析表明，该抗体对HER2免疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增（基因拷贝数增加》2.0）的患者最有效。 单用曲妥珠单抗作为一线疗法的试验中有疗效反应的所有患者均为HER2免疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增 HER2检测的临床意义 在许多临床实验中心免疫组化染色和FISH这两种方法都在应用 一种有效的检测方案是先进行免疫组化染色，然后对染色强度2＋的肿瘤进行FISH检测 HER2的检测和流程 曲妥珠单抗联合化疗 曲妥珠单抗的推荐用法和用量 首剂 维持剂剂量 每周方案 4mg/kg 2mg/kg ＞90分钟 每周一次 观察两小时 30分钟静脉滴注 三周方案 8mg/kg 6mg/kg ＞90分钟 每周一次 观察两小时 90分钟静脉滴注 疗程 辅助治疗一年 注意事项 需用无菌注射用水溶解；溶解时勿剧烈震荡 250ml 0.9NaCL稀释，勿使用葡萄糖溶液 2～80C储存 曲妥珠单抗的毒性 骨髓抑制、恶心和呕吐比较少见，无脱发的报道 少于10%患者可以出现急性超敏反应样反应 有散发充血性心力衰竭的报道，与蒽环类化疗药物联用时风险增大 应用曲妥珠单抗应定期检查心功能 曲妥珠单抗的毒性 心脏毒性的发生率 与蒽环类 27% 与紫杉醇类 13% 单用 5% 对患者化疗方案及心脏要求 基线左室射血分