治疗2型糖尿病药物的研究新进展 师文涛要点.pptVIP

4.1 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂也称之为噻唑烷二酮类，通过结合和活化过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPAR-γ），PPAR-γ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生和转运，利用已经脂肪代谢的调节，可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗，改善糖代谢。 胰岛素增敏剂可通过上述调节促进脂肪与骨骼肌细胞的过氧化物增殖体激活受体活性，使胰岛素敏感性增强，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，并促进脂肪消耗，在减少胰岛素用量的同时还发挥降糖与降脂的双重效应，其中吡格列酮的降脂效应最为显著。从机理上来看是目前最有应用前景的药物，有可能实现血糖的长期控制。 胰岛素增敏剂虽然与磺脲类口服降糖药及胰岛素联用疗效比较可靠，能够更好地控制糖尿病，但是胰岛素增敏剂只有在胰岛尚有一定的分泌胰岛素功能时，才能发挥其应有的功能。 吡格列酮 2） 钒元素的化学性质和降糖作用① 钒的基本化学性质 钒是一种过渡金属，是人体必需微量元素之一，其含量约占地壳构成的0.02%。钒在人体内的含量约为0.1—0.2mg。常见化学价为+2—+5，其中+5价最为稳定。当pH值小于3.5时，钒多以氧钒根(VO2+)形式存在；体液条件下(pH 4—8)，偏钒酸根(VO3-)或正钒酸根(VO43-)形式存在，而后者的结构与磷酸根(PO43-)极为相似，并存在竞争性关系。VO3-经离子转运系统或自由进入细胞后，在胞内被还原型谷胱甘肽(GSH)还原成为VO2+(+4价氧化态)，即氧钒根离子(vanadyl)。由此可见，钒的水溶液化学性质较为复杂。 ② 促进葡萄糖通过细胞膜向靶细胞内转运 葡萄糖可自由通过肝细胞膜，但进入骨骼肌、心肌和脂肪细胞时需要细胞膜上的载体系统。Okunura等利用大鼠骨骼肌膜囊泡研究钒酸盐对D-葡萄糖摄取的影响，发现10mmol/L的钒可使肌膜囊泡对D-葡萄糖的摄取增加4~5倍，实验培养液中低浓度的ATP使载体不能发生转移，由此推测钒可以通过增加葡萄糖载体的内在活性而促进葡萄糖的转运。 ③ 促进葡萄糖氧化和磷酸化 钒促进葡萄糖的有氧氧化，Tolman等用胰岛素和钒酸盐分别刺激游离脂肪细胞，发现钒酸盐可增加糖氧化。钒酸盐不仅能增加葡萄糖的磷酸化。葡萄糖在体内利用的第一步是在葡萄糖激酶的作用下形成6-磷酸葡萄糖。 ④ 促进糖原合成，抑制糖异生 Tamura等观察脂肪细胞合成时，钒酸盐不但可促进糖原合成，而且可能与胰岛素有着相同的作用机制。糖异生的原料主要是乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸，钒酸盐可以促进乳酸氧化，加强丙酮酸的脱氢酶活性，从而使糖异生减少。 大量实验表明STZ糖尿病大鼠肝糖原的含量级糖原合成酶的活性下降，经过钒酸盐的治疗可恢复其正常水平。 ⑤ 增加胰岛素作用效率，改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的主要特点， 目前没有有效的治疗方法。Goldfin 等使用偏钒酸钠对5例1型糖尿病和5例2型糖尿病给予治疗。发现为葡萄糖的非氧化代谢增加， 而葡萄糖氧化代谢和胰岛素对肝糖生成的抑制没有变化。Takeshita等对 ob/ob 小鼠建立肥胖型2型糖尿病模型，口服 VO(opt) (2)连续治疗15d后， 糖尿病小鼠的血糖、胰岛素和甘油三酸脂等明显下降， 而且糖耐量得到了很好的改善， 说明VO(opt)(2)可以通过增加胰岛素作用效率发挥治疗作用。 综上，钒化合物的降糖效应有如下特点：可减少胰岛素抵抗； 钒酸盐具有降糖作用 停止用药仍然具有降糖作用 减少胰岛素抵抗 可以口服和注射给药 与胰岛素具有协同降糖作用 5 展望 对于不同类型的药物进行分析，以及对2型糖尿病病理和生理认识水平的不断提高加深了人们对如何使用糖尿病药物的认识。如何使血糖达到和保持正常水平，同时避免了因治疗而引起的低血糖的困扰。 因此钒酸盐经过进一步改造后有望成为新一代的降糖药。 药剂科：师文涛 一、2型糖尿病的简介 2型糖尿病是一种慢性病，是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。 0.1%~0.2% 超过5% 5% 95% 2型糖尿病可发生在任何年龄，但多见于成年，常在40岁以后起病。 2型糖尿病早期不需要胰岛素治疗，随着病情的发展，一部分患者需要用胰岛素控制血糖、防治并发症和维持生命。有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，进餐后3-5小时后，血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。 2型糖尿病的主要并发症 1）肾脏病变 2）眼病 3）心血管病 4）神经病变 5）骨