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Neural Circuit of Cerebellar Cortex 小脳長期抑圧のシミュレーション 小脳と教師あり学習 プルキンエ細胞は教師あり学習 PFが文脈情報、CFが誤差情報 PFが間違った出力をすると、CFが誤差信号を送り、シナプス荷重を減少させる（長期抑圧、LTD） 小脳LTDのシグナル伝達 シグナル伝達が実現すべきこと 平行線維（PF）と登上線維（CF）の両方入力のみCa2+上昇が起こる PF入力よりも後のCF入力を検出する（誤差は出力した後でないと計算できない ） Ca2+上昇のあと長時間LTDを持続させる Motivations of Systems Biology Simulation Most cerebellar learning theories (including Ito’s) require PF-CF temporal window for plasticity (STDP). But, some experiments (photolysis, strong PF stimulation) are against this temporal window. Then, biological significance of LTD? How altered synaptic efficacy can be maintained in medium term (several tens of minutes)? PFとCFの両方でCa2+上昇 Temporal Window of PF and CF Inputs for Ca2+ Firing and LTD IP3受容体の性質 IP3Rが開くにはIP3とCa2+の両方が必要 Ca2+が多すぎると閉じる Ca2+ 上昇の分子メカニズム CF入力 PF入力 AMPA-R経路 PF入力 mGluR経路 PFのIP3産生遅延がCFを待つ 「PFとCF同時」の場合 「PFとCF同時」の場合 「PF後CF」の場合 「PF後CF」の場合 シグナル伝達モデルの作成 Signal Transduction Pathways of Supralinear Ca2+ Increase Simulation of Supralinear Ca2+ Increase GENESIS simulator with Kinetikit interface developed by Upi Bhalla Ordinary differential equations for molecule-molecule and enzymatic reactions 49 variables and 95 parameters 20 initial concentrations with 3 assumed 25 dissociation constants and Michaelis constants with 3 assumed 9 maximum enzyme velocities with 3 assumed 例:Glu→mGluR→Gq 化学反応速度論 化学反応速度論 Supralinear Ca2+ Increase is dependent on PF and CF Timing Temporal Window of Ca2+ Firing:Coincidence Detection of PF and CF Ca2+ Dynamics explains Three Different Forms of LTD Time Delay by IP3 Slow Increase and Coincidence Detection by IP3R 線維入力からLTDまで 平行線維のみでは不十分 登上線維のみでは不十分 平行線維と登上線維の両方が必要 長期抑圧（LTD）の再現 AMPA-R上流のシグナル解析 はじめはCa2+とDAGがPKCを活性化 遅れてAAがPKCを活性化する PP2Aは抑制され続けている LTDには十分量のCa2+が必要 経路遮断実験の再現 PKC阻害の再現 NOはLTDに必要 Ca2+キレート実験の再現 MAPKカスケードはLTDを保持する 一方PP2Aは、刺激開始後5分で不活性化が完了し、ほとんど元に戻りません。PP2Aの上流はNOなので、NOがLTDに効いていることが分かります。 PFとCFが両方ないとAMPA受容体はほとんど変化しません。 すぐ上流のPKCを見てみると、PFとCFの両方入力のときのみ十分にPKCが活性化されていることが分かります。 Ca2+は両方入力のときしかほとんど増えないので、Ca2+上