新生儿早期呼吸治疗与肺、脑发育及损害解析.docVIP

新生儿呼吸治疗与肺、脑发育及损害的关系研究 孙波 复旦大学附属儿科医院 对早产新生儿抢救处于两难境地。一方面要救活，另一方面对于长期预后存在不确定性。国内临床存在大量放弃治疗，在疗效-代价分析上成为一突出的负面因素。影响新生儿长期预后的三大高危因素分别为支气管肺发育不良（BPD）、B超提示的脑损伤和重度早产儿视网膜病（ROP）。对超低出生体重儿的研究发现，如果没有以上三种高危因素者，远期预后差的发生率为18%（95%可信区间14%-22%），如有存在其中任意一项、两项或三项者则发生率分别为42%（95%可信区间37%-47%）、62%（95%可信区间53%-70%）和88%（64%-99%）。由此提示，要改善远期预后，需减少BPD、脑损伤及ROP的发生。但是目前尚不清楚是原发疾病本身、或是临床干预不当、或是两者同时导致脑和神经发育障碍和损害。Dammann等针对RDS/BPD是否导致发育期脑瘫(CP)/脑白质损害(WMD)分析认为目前不能得出因果关系，即临床超声检查发现的颅内出血（IVH）和WMD，尚有相当部分早期临床检查发现与婴儿期发育结果不符合。更需要核磁共振 (MRI) 脑成像技术检查证实存在弥漫性脑损害，但此技术不普及，因此尚未能够获得藉此技术的临床流行病学资料证实以上关系。分析认为BPD在极低和超低出生体重儿中的发病率分别约为10%和40%，约2/3 BPD患儿胎龄小于28周，以后更易发生肺部疾病如气道高反应性疾病、哮喘等，需再次入院，并易发生神经发育落后等问题。目前减少BPD发生的研究热点主要在激素、一氧化氮（NO）以及机械通气手段等方面。近年也发现对预防BPD的全身糖皮质激素治疗，尽管可以下调肺炎症反应，但是会增加发育期脑损害；呼吸暂停的早产儿应用咖啡因治疗以兴奋呼吸却会减少BPD的发生。此外，足月新生儿严重持续低氧性呼吸衰竭合并肺动脉高压者，往往对肺表面活性物质制剂治疗效果不好，但对于加用吸入NO则改善低氧血症效果非常显著。这些建立在大样本、长时间随访的对照性、队列研究结果提供了大量的高可信度的临床证据，却也对传统临床治疗常规性技术提出了质疑，甚至否定。说明在救治早产儿呼吸衰竭的领域中，同时涉及出生早期干预技术的临床有效性和对于婴幼儿发育期是否存在对肺、脑损害的安全性。仅凭出生早期的治疗干预及新生儿期的效果，尚不能对于治疗本身的安全性做出正确判断。对于国内日益增长的早产新生儿救治情况，我们还应考虑基于极大差异的NICU临床救治水平、医保覆盖对于临床治疗结果的影响，方能够对发达国家经验消化吸收、科学借鉴。 从机械通气方法的影响看，BPD和神经发育落后相关，而机械通气是BPD的高危因素之一，系通过呼吸机诱发的肺部炎症反应导致慢性肺病变(CLD)。因此减少呼吸机相关肺损伤（气压伤/气容伤、萎陷性肺损伤、生物性肺损伤）可以减少BPD的发生。 呼吸机模式：高频通气是一种特殊的机械通气方式，采用小于或等于解剖死腔的小潮气量进行通气，理论上可以避免气压伤/气容伤或由于肺泡反复开闭导致的萎陷性肺损伤，从而减少生物性肺损伤的发生。Thome等荟萃分析了包括3776例早产儿的17个高频通气的随机对照研究，发现高频和常频通气相比并未减少死亡或BPD的发生（OR值0.87，95%可信区间0.75-1.00），3-4级颅内出血发生也无显著差异（OR值1.14，95%可信区间0.96-1.37），反而气胸的发生在前者更多（OR值1.23，95%可信区间1.06-1.44），提示此种结果是和呼吸机通气策略而非具体呼吸机模式相关，因此无论是高频通气还是常频通气只要采用的方法得当，均可以达到减少肺损伤的目的，反之亦然。80年代后期至90年代初期的临床对照研究，缺乏对血二氧化碳水平的控制，因此临床试验中发生比较高的脑损害(IVH, PVL)，推测系原本闭塞的小气道突然开放，大量分泌物排出，有效通气量增加后，大量积蓄的二氧化碳被排出，但是呼吸机参数没有及时调整，导致过度通气，低碳酸血症和高血pH，带来脑供血血管痉挛，继发性缺血-再灌注损害。这一点在2000年总结90年代以前救治PPHN常规的回顾性分析可以证实。 80年代Avery等观察了8个美国新生儿治疗中心慢性肺病（CLD）的发生情况，发现哥伦比亚大学医学中心的发生率最少，其特点为CPAP使用率高。Van Marter等回顾性比较了452例出生体重500-1500 g早产儿后发现，波士顿医学中心CLD发生率为22%，纽约（哥伦比亚大学）医学中心仅为4%，两者CPAP使用、气管插管机械通气和肺表面活性物质制剂使用率分别为11%和63%、75%和29%以及45%和10%，而死亡率无显著差异。多元回归分析后发现早期机械通气可增加发生CLD的风险，其OR值在出生当天为13.4，第1-3天为9.6，第4-