K+通道在外周痛觉传导通路中的表达、功能以及潜在的治疗作用….docVIP

K+ 通道在外周痛觉传导通路中的表达、功能以及潜在的治疗作用 摘要: 在哺乳动物神经系统中,外周躯体感觉神经的电兴奋是产生一系列大多数疼痛的第一要素。这种兴奋是由一套与产生一定程度和外周刺激强度成正比的兴奋相协调的复杂的离子通道所控制。然而，对许多疾病的研究表明，异常的外周兴奋性常常导致上述协调的混乱，也就是说，可能增加病理性疼痛（也就是说，偏头痛、神经痛、神经病理性疼痛以及炎性疼痛）的表达。在众多离子通道中，K+ 通道家族是控制产生神经兴奋性的必要因素，因此，我们这篇文章的重点就是探讨K+通道在外周痛觉传导通路中的作用，我们将它分为三部分：首先，我们将要对当前与外周痛觉纤维中多种K+通道的表达及功能作用相关的证据进行讨论；其次，我们将要提出外周痛觉传导通路中低功能活性的K+通道普遍存在于多种类型疼痛中的假说；再次，我们将要对药物增强痛觉传导通路中K+通道的观点进行评估，并将其作为研制新的镇痛药物的策略。 关键词：K+通道/M通道/双向K+通道/KATP通道/背根神经节/疼痛/伤害性感受 导言 哺乳动物的外周躯体感觉系统由触-压觉、温度觉以及伤害性感觉（痛觉）神经元组成，其神经元的胞体存在于外周神经中枢（例如，背根神经节（DRG），三叉神经节（TG），交感神经节）而它们的长轴突则通过感觉纤维分布到全身各处，并且其末端在皮肤、肌肉、血管、内脏等处形成神经末梢，而其近端则分布于脊髓。感觉神经末梢的电兴奋是产生躯体感觉的主要原因，包括疼痛。相反的，产生大多数疼痛的根源是外周感觉纤维的兴奋。这些所谓的外周伤害性信号可能被集中放大到产生疼痛的强度，但是，尽管如此，外周刺激也几乎是触发疼痛（除外罕见纯粹性的中枢性疼痛）必不可少的条件。质膜离子通道的协调运作可使外周伤害性末梢或者纤维兴奋。因此，通道病常是病理性疼痛的原因，并且离子通道是许多现有的和潜在的镇痛药物的靶点。足够强度的伤害性（或潜在伤害性）刺激使痛觉末梢中的感觉性离子通道开放从而触发急性生理性疼痛。因此，伤害性冷觉激活TRPM8通道，伤害性热觉激活TRPV1，而强烈的机械性刺激可以激活机械敏感性通道，也就是Piezo2。这些感觉性通道大部分是非选择性阳离子通道，并且可以在痛觉末梢迅速去极化产生动作电位。这些通道可以因刺激停止而关闭，也可以在刺激持续存在时灭活。这种机制确保了急性生理性疼痛的一过性。但是，炎症、神经损伤或者变性常常可以使痛觉信号持久存在以至于发展为慢性疼痛。这些慢性疼痛具有的特征通常是，中长期改变离子通道活性（也就是，翻译后修饰、改变转运、离子通道基因表达的转录和表观遗传调控神经激肽受体1拮抗剂 让我们来看看静息时哺乳动物痛觉神经末梢的细胞膜【图1a；该图是基于可用于背根神经节（DRG）神经元胞体中的数据；在末梢离子浓度梯度可稍有不同，我们认为离子浓度的 图（1）.图表描述了不同离子通道对伤害性神经元细胞静息电位的影响。a,神经元在静息水平。b,离子通道（就是说，非选择性阳离子通道，比如TRPV1或者选择性Na+离子通道，比如ASICs或者选择性Cl-通道，比如TMEM16A）的去极化引起伤害性神经元的激活。c,去极化是由K+通道关闭所产生的，同时其他通道活性保持不变。需要指出的是，当K+被抑制时常常会导致去极化以及兴奋性的增加，后者并不是唯一可能的结果。因此，延长去极化时间可以使电压门控Na+通道失活从而减少动作电位（AP）的产生。在一些情况下，抑制电压门控K+通道可以减缓动作电位（AP）的复极过程，从而降低动作电位（AP）的产生频率。不管怎样，在大多数情况下，抑制K+通道确实是有效的。 总体叠加是可以的】。小口径的背根神经节神经元的静息电位（Em）值在区间-55 –-65mV之间。因为Cl-通道的关系，成熟的感觉神经元细胞内拥有较高的Cl-浓度，而Cl-平衡电位（ECl）基本在-40 – -30mV（炎症反应时会提高这一水平），仅有的能够使静息电位（Em）水平接近-65mV的离子通道也只有K+通道了。因此，i)细胞膜上任何非K+通道的激活(图.1b）或者i i)抑制在静息电位（Em）时开放的K+通道（图.1c），以上两种做法中的任何一种都可以诱使细胞膜充分去极化从而产生动作电位（AP）。如今，关于伤害性感受器急性兴奋的已知机制大多数都属于上述实例中的组i) （然而，将抑制K+通道诱发去极化作为花椒粉产生烧灼感的机制已被提及，我们将在后文叙述），许多潜在的慢性疼痛的离子机制也同样属于上述实例中的组i)【也就是说，这些都是由可去极化离子通道数量的上调或者强度的增加来调控；参见（16,17）】。这就是为什么现有大多数关于该领域的研究集中在去极化离子通道（也就是，TRP，P2X,多种Na+及Ca2+通道）上的原因，而对于疼痛中K+通道作用的研究却少之又少。但是，