细胞周期与肿瘤课件all祥解.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 人类细胞的CDK1是在Thr160, CDK2在Thr161 。 * * 人类细胞的CDK1是在Thr14, CDK2在Tyr15 。 * * * * * * * * * * * 决定(divide death or differentiation) * * p21 几乎能抑制所有的cyclin-CDK复合体,如,cyclinE-CDK2 , cyclinD-CDK4 , cyclinA-CDK2 等 * * ataxia-telangiectasia 人类共济失调毛细血管扩张症，Chk1:checkpoint kinase 1 * * * * * 有丝分裂后期促进复合物（anaphase-promoting complex, APC） * * * * 第四节 肿瘤细胞周期机制的破坏 * 肿瘤细胞周期机制的破坏可表现在三个层面 监控机制破坏 驱动机制破坏 界面机制破坏 * 一．细胞周期监控机制的破坏 细胞周期的监控机制 - 检测点(check point)是细胞基因组完整性的重要保证。 在细胞周期的DNA复制和染色体分离过程中受到检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性。 * 一．细胞周期监控机制的破坏 细胞周期中检测DNA损伤的检测点至少有两处： G1-S过渡期，为控制进入S期的检测点，防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制。 G2-M过渡期，为控制进入M期的检测点，防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂。 检测点的主要机制有p53依赖性机制和p53非依赖性机制。 * 每一完整检测点的四部分中的任何一部分出了问题，都将造成细胞遗传的不稳定性，如 不能发现DNA损伤(ATM基因突变) 细胞周期不能阻滞 (p53突变) DNA修复错误 (MLH1突变) 决定错误(如Bcl-2突变) * DNA监控机制的破坏将导致 染色体重排 基因缺失 扩增 易位 纺锤体监控机制的破坏导致 有丝分裂过程中染色体不能分开 子代细胞中染色体丢失或增加（异倍体） * 二．细胞周期驱动机制的破坏 细胞周期检测点功能的减弱，导致突变基因的累积和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控性生长。 * 二．细胞周期驱动机制的破坏 人们把细胞周期驱动机制比作一辆汽车或引擎，驱使其运行的因素好比“油门”；制动器运行的机制犹如“刹车”。持续地踏住“油门” 或“刹车”失灵，终将失控。这正是致变因素导致基因突变，检测点基因突变，突变基因累积，驱动机制失控的必然结果。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * G1 S G2 M ? ? prophase metaphase anaphase telophase Cyclin D CDK4/6 Cyclin B CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDK2 Cyclins/CDKs in the different phases of cell cycle * CDK的Thr 161/ 160磷酸化可促进CDK-Cyclin的结合。 对Thr 160/161磷酸化的蛋白激酶是CAK。 CAK的两个重要亚单位是CDK7和CyclinH. 二、CAK对CDK Thr 160/161磷酸化 * CAK CDK的激活机制 CDK Thr 160/161磷酸化 CDK/Cyclin cell cycle↑ * 三、Weel/CDC25对CDKThr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化 CDK的激活和失活还与 Thr14 /Tyr15 的磷酸化和去磷酸化有关。 Thr14/Tyr15的去磷酸化导致CDK的激活 使CDK上Thr14/Tyr15磷酸化的蛋白激酶是weel, 使其去磷酸化的磷酸酶是CDC25。 CDK启动cell cycle CDK激活 Cyclin与CDK结合 CAK对CDK Thr 160/161的磷酸化 Cell cycle CDC25 对CDKThr14/Tyr15去磷酸化 * 四、CKI对CDK的抑制 CKI有两大类蛋白组成 Ink4家族：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d，抑制CDK4、CDK6。 Cip/Kip家族：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1，抑制CDK2、CDK4、CDK6等。 * 大部分CKI识别CDK-Cyclin复合物 P16 ink4a是与CDK4单体结合→阻断CDK4与Cyclin