肌松药的发展及临床应用祥解.ppt

肌松药的发展及临床应用 中国医科大学附属盛京医院麻醉科 教授 刘洪涛 （一）肌松药的发展 2.箭毒的发现和应用 2.箭毒的发现和应用 1859年箭毒用于破伤风患者 1869年——癫痫患者治疗 1942年——加拿大Griffith和Jonhson将箭毒用于临床麻醉获得满意效果。 3.其他肌松药的合成和应用 1947年合成了加拉典铵（gallamine）及半合成的二甲筒箭毒碱。 1948年合成琥珀胆碱，1952年Foldes将其用于临床——起效和作用的时间均短暂，是困难插管和紧急插管的较好选择。 1967年Baird 和Reid首次将潘库溴铵用于临床。因其肌松作用强，没有神经节阻断作用，不引起组胺释放而取代筒箭毒碱应用于临床。 3.其他肌松药的合成和应用 随着外科的发展，患有心脏疾病的患者比例迅速增多，客观上要求开发对心血管影响较小的肌松药。1980年维库溴铵和哌库溴铵用于临床；1991年杜什氯胺用于临床，是目前作用时间最长的肌松药。 1982年研制出阿曲库铵，霍夫曼降解，由十个同分异构体组成，包括顺式阿曲库铵。 1994年顺式阿曲库铵研制成功，1996年用于临床。 1990年罗库溴铵在美国用于临床，1997年进入我国。 4.速效和短效肌松药的研制 琥珀胆碱：肌颤，强直，眼颅胃内压增高，血清钾增高，恶性高热。 1988年——米库氯胺（mivacurium）：1992年用于临床，血浆中假性胆碱酯酶水解，作用时间与琥珀胆碱近似，但起效慢。 1989年研制出罗库溴铵，1994年用于临床：起效快，心血管反应小。 1999年研制出瑞库溴铵，起效和作用时间都与琥珀胆碱相似：出现了21例严重的支气管痉挛，8例死亡，于2001年被撤除市场。 4.速效和短效肌松药的研制 GW280430A:（四氢异喹啉氯延胡索酸盐，Gantacurium chloride ）为近年开发的超短效苄异喹啉类非去极化肌松药，起效和作用时间均与琥珀胆碱近似，有待临床进一步验证。 G-1-64，托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐，动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵。 TAAC3，托品二酯衍生物，动物实验表明作用时间1.8-3.5分钟，起效时间可与琥珀胆碱相比。 5.肌松药的拮抗 新斯的明 1997年开始，英国物理学家Bom研制环糊精（cyclodextrins），现已从240个衍生物中选定了直径为0.79nm的衍生物作为氨基甾类肌松药的拮抗剂——γ－环糊精 （Sugammadex），暂定名为Org25969。 （二）肌松药的分类和作用机制 肌松药的分类 常用的肌松药 去极化肌松药的作用机制 去极化肌松药先是产生类似于乙酰胆碱对受体的激动作用，随后出现对受体的阻滞作用。 机制：终板肌膜上的钠离子通道由双重闸门控制——电压控制闸门和时间控制闸门。二者同时开放→去极化：静息时时间控制闸门开放；激动剂与受体结合→电压控制闸门开放，其开放到一定时间时间控制闸门自行关闭，后者的再次开放必须等电压控制闸门关闭后才能发生。 去极化肌松药的作用机制 抗胆碱酯酶药物不能拮抗去极化肌松药的原因： 有去极化肌松药存在时，乙酰胆碱在接头部位的增多→加重电压控制闸门的持续开放→关闭了的时间控制闸门不能恢复到开放状态→肌松作用。 去极化肌松药的作用机制 去极化阻滞的特征： 1）肌震颤后才出现肌松 2）强直刺激或四个成串刺激不出现衰减 3）不出现强直刺激后增强现象 4）抗胆碱酯酶药物可增强阻滞 5）非去极化肌松药有拮抗阻滞性质 II相阻滞 II相阻滞是一个复杂的现象，当肌肉终板持续暴露在去极化肌松药的作用下即可发生。发生II相阻滞后，肌松药的作用显示为非去极化的表现，对强刺激和TOF的反应衰减，出现强直刺激后易化现象，可部分或全部被抗胆碱酯酶药拮抗。 一般认为应用琥珀胆碱后，TOF比值T4／T1小于0.5即为发生II相阻滞；由于其机理复杂，一般不主张应用拮抗。 非去极化肌松药的作用机制 机制：所有的非去极化肌松药的作用机制均是与乙酰胆碱竞争乙酰胆碱受体。非去极化肌松药与受体结合而不产生去极化作用→阻止乙酰胆碱与受体结合。 只有当乙酰胆碱受体的两个结合位点同时被乙酰胆碱占据时产能使通道开放，只要受体的一个结合位点被非去极化肌松药占据，乙酰胆碱就无法产生作用。 非去极化肌松药的作用机制 非去极化的特征： 1）阻滞前无肌震颤现象，强直刺激或四个成串刺激时出现衰减 2）强直刺激后出现增强现象 3）抗胆碱酯酶药物可拮抗阻滞 4）其他非去极化肌松药有增强作用 非竞争性阻滞 与受体结合而影响受体功能，结合位点不是乙酰胆碱的结合位点→使受体不再快速开或关→影响肌肉组织功能：分为受体脱敏感阻滞和通道阻滞两种。 受体脱敏感阻滞：