与验证及相关申报资料的原则性要求要点.ppt

热穿透试验——测定产品实际温度和F0值 以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与温度平均温度差超过1.5度为 冷点） 重要标准 --产品中F0 MEAN±3SD 符合注册F0值标准 31 注意： 同品种不同浓度——考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格——进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量——进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度——进行最高温度条件下的试验 32 微生物挑战试验 证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物 --生物指示剂 --根据D值计算接种量 --植入芽孢的产品放在冷点部位 --运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无 菌检查 33 空载、满载、热分布试验 ——考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ——考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺 时赋予产品的F0值，以及对微生物 孢子的实际杀灭效果 34 无菌生产工艺的验证要求 无菌生产工艺 过滤除菌+无菌生产工艺 无菌组装工艺 35 选择无菌生产工艺的前提： 同品种均未采同最终灭菌工艺 经过深入的研究（化学反应机理、 穷尽方法并证明在合理的技术条件 下无法有效阻止化学反应的发生） 临床需要注射剂 36 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺—以控制微生物污染量 为目的 严格原辅料微生物标准 控制微生物污染，制定灭菌前 微生物污染水平限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别 37 无菌生产工艺—以防止污染为目的,消除后续导致二次污染的各种可能性 对进入无菌去的物料充分灭菌， 消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设 备都经过清洁和灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、 容器 防止人员活动干扰层流 38 过滤除菌+无菌生产工艺 冻干粉针剂 分料 配制药液、除菌过滤 　　　　　　　　　西林瓶清洗和灭菌 　无菌灌装　　　　　　　　冻干、压塞　　　　　　轧盖 　　外洗　　　　　　灯检　　　　　　包装　　　　　入库 小容量注射剂 39 　　工艺验证要求： 　　——培养基模拟灌装试验 　　　　对生产系统的验证 　　——除菌过滤系统适应性试验 　　　　包括过滤系统相容性测试、过滤前 　　后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留 　　量测试 40 小容量注射剂和冻干粉针剂ＧＭＰ认证差异 生产环境 洁净级别 小水针 冻干粉 灌装区 万级（部分企业执行万级环境下的局部百级） 万级环境下的局部百级 冻干区 无 万级环境下的局部百级 压塞区 万级（部分企业执行万级环境下的局部百级） 万级环境下的局部百级 　　关注：由于我国ＧＭＰ认证是按生产线认证，故小容量注射剂ＧＭＰ认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺 41 小容量注射剂和冻干粉征集验证项目差异 不同剂型 验证项目 小容量 注射剂 冻干粉针剂 过滤系统验证 需要 需要 培养基灌装验证 验证至灌装结束 除灌装外，尚包括部分冻干程序，目的是尚要考察冻干区域的装载和卸载过程 42 无菌组装工艺 严格执行药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）是无菌粉针剂生产的重要质量保证 生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装产品是一致的 　　　工艺验证：培养基灌装验证 　无菌原料，精、烘、包需在百级环境下进行 　无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致 43 五、申报资料要求 　　　　按照《药品注册管理办法》，申报 　　资料需提供生产工艺及验证资料 生产工艺研究与验证内容的完整体现 生产工艺技术评价的重要试验依据 批准前检查、现场核查等监管的档案 　依据 44 无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容 　　简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号 （一）原辅料、药包材的来源及质量标准 （二）原辅料、药包材的准备：原辅料的预处理、 　　　直接接触药品包装材料等的清洗、灭菌等。 （三）无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果 （四）结论 （五）再验证（拟进行再验证的时间和内容） 45 无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果 1、工艺的选择 根据剂型特点，结合药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择无菌保证水品较高的工艺 2、灭菌参数及范围的确定 灭菌参数：温度、F0值及