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第十二章 药物生殖和发育毒性作用 反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 –1961 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。 外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程 。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 一、生殖毒性和发育毒性常用的术语 1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或 功能畸形。 4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。 5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。 二、药物生殖毒理学 1.男性生殖毒理学 2.女性生殖毒理学 3.生殖毒性的评价 1、男性生殖毒理学 精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统 1.1 精子发生易感性 精子的产生过程 特定靶位—睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。 DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素C、依托泊苷 蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱 1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 下丘脑-垂体-性腺轴： 促性腺激素释放激素 促性腺激素(黄体生成素) 雄激素 2、女性生殖毒理学 女性生殖系统的功能 2.1 卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。 2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 2.3 生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑-垂体-性腺轴: 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素及孕激素 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 3、生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。 试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 试验方案 试验方案2 观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠