慢性乙型肝炎治疗的进展重点.ppt

替比夫定治疗且未出现基因型耐药HBeAg阳性慢性乙肝患者 累积e抗原血清学转换率（%） GLOBE与015研究中，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率。 替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加 替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25% HBeAg 血清学转换率(%) * 亚洲人群数据 目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏?显示出了高e抗原血清学转换的优势。 1年 均为ITT分析，非头对头比较 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 3 9 12 15 18 21 24 27 30 （月） 6 基本疗程1年 评价疗效 （至完全应答） 巩固阶段 HBeAg阳性CHB HBeAg阴性CHB HBeAg阳性者至少12月 HBeAg阴性者至少18月 目前抗病毒药物特点比较 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 ? 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题 1.疗效不满意 ⑴ 抑制HBV复制，很难消除HBV ⑵ 免疫耐受 ⑶ HBVcccDNA很难清除 ⑷ 病毒变异，对抗病毒药耐药 ⑸ HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应 3.治疗费用较高 研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等 联合治疗(Combination treatment)： - 抗病毒药+抗病毒药联合治疗 - 抗病毒药+免疫调节剂联合治疗 序贯治疗(Sequential treatment) 谢谢！ * 大剂量、长疗程?干扰素治疗可以显著改善肝组织炎症 Knodell指数为定量评估慢性肝炎肝组织活检标本的组织学变化的评分系统，分值越接近0，炎症反应越轻。 * ?干扰素治疗组累积生存率显著长于对照组 * 治疗组HCC为1/67（1.5％）；对照组为4/34（12％），p=0.043 HCC累积发生率对照组显著高于治疗组，p＝0.013 * 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展 HBV感染的流行情况 ?全世界HBV 感染者: 3.5亿 ?中国HBV感染者: 1.2亿 ? 慢性乙型肝炎: 3 000 万 ? 20%可发展为肝硬化 ? 1%－5%可发展为肝癌 慢性乙型肝炎的特点 慢性乙型肝炎 HBV持续复制 肝脏病变持续存在和发展 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一.干扰素α 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 最大限度地长期抑制或消除HBV 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 HBV DNA水平与肝癌的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访) 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数 生存时间 (年) HBV DNA 103 cp/mL 低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8) 高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) HBeAg和肝癌的关系 肝癌累积发生率 (%) 0 HBsAg+ HBeAg+ HBsAg+, HBeAg- HBsAg-, HBeAg- 1 2 4 3 5 6 7 8 10 years 9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系 HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率 1. Liaw YF et al