4-胡小鹏-阻断TSLP受体减轻过敏反应-2012-10-17(修改)2.docVIP

局部阻断TSLP受体可通过调节呼吸道树突状细胞而减轻过敏性反应 Local blockade of TSLP receptor alleviated allergic disease by regulating airway dendritic cells Liyun Shi a,b, Shaw-Wei Leu c, Feng Xu d, Xielai Zhou a, Hongping Yin a, Lingfei Cai a, Lihuang Zhang b,* a Department of Immunology, Hangzhou Normal University, Hangzhou, PR China b Institute of Immunology, Zhejiang University, Hangzhou, PR China c Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan d Department of Respiratory Diseases, Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, PR China Received 6 March 2008; accepted with revision 2 July 2008 Available online 30 August 2008 胡小鹏 译 摘要 胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是控制以Th2细胞为主的过敏反应最主要的介质。然而，在过敏原所引起的Th2型过敏反应中，TSLP受体(TSLPR)的作用以及在哮喘治疗中阻断TSLP信号所带来的影响仍然不清楚。本研究展示了过敏原诱导哮喘小鼠模型呼吸道中TSLP快速积聚，这与嗜酸性粒细胞数量和白介素IL-5的产生有关。在动物致敏之前，当TSLP信号被气管道内给药的TSLP抗体所阻断时，嗜酸粒细胞引起的呼吸道炎症、畸形杯状细胞增长以及Th2类细胞因子数量显著下降。阻断TSLPR能够抑制呼吸道树突状细胞（DCs）成熟和转移以及它们启动CD4+T 细胞的能力。因此，局部应用TSLPR-抗体可以防止Th2型细胞介导的呼吸道炎症，至少部分是通过调节DCs的功能而实现的。本项研究将来可能应用于治疗哮喘。 ? 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. 引言 遗传、环境因素和免疫调节的参与使得过敏性哮喘发病机理变得复杂，慢性呼吸道疾病以呼吸道炎症和气道高反应（AHR, 指因气道炎症而处于的过度反应状态，表现出敏感而过强的支气管平滑肌收缩反应，引起气道狭窄和气道阻力增加，从而引发咳嗽、胸闷、呼吸困难和喘息等症状。Th2极化和扩增在这类疾病的发生中扮演了重要角色，Th2细胞在过敏原-引起的反应中的分化机制目前有待进一步研究。 呼吸道DCs特异的作用于抗原表位被认作是引起过敏反应的始作俑者，他们不仅能够处理呈递外抗原到达肺部淋巴结（LNs),而且可以激活T细胞，并决定病灶部分发生哪种类型的免疫反应。目前认为活化的DCs细胞之所以能决定Th细胞不同的分化方向很大程度上依赖于外源抗原和细胞因子的种类[5,6]，DCs细胞上Toll 样受体(Toll2like receptor ,TLR)T的数据已经阐明了小分子是如何控制DC介导的Th1细胞的分化。然而，是由哪些因子以及如何发生作用仍然缺乏相关数据。阐明DCs细胞如何引起T细胞向Th2细胞分化是研究治疗过敏性哮喘的关键所在。 胸腺基质淋巴生成素(TSLP)能够强烈刺激DC-介导的Th-2细胞反应 [7,8]。他能够引起DCs细胞分泌产生IL-4, IL-5, IL-13等细胞因子进而刺激原始T细胞并激活Th2细胞的分化。而且，TSLP也能活化CD11c+DCs产生CCL17 and CCL22等趋化因子，募集Th2细胞到达LNs。通过TSLP 转基因鼠的过敏性皮炎和呼吸道哮喘以及明显的呼吸道炎症研究，表明TSLP是一种新型的致敏因子[9 – 11]。与正常组对比，(Tslpr ? /? ) 小鼠（一种缺少TSLP受体的鼠）不能与TSLP因子结合从而表现出呼吸道过敏反应显著下降，也表明了在呼吸道过敏反应中TSLP信号作用的重要性。 TSLPR是一种新型的一类细胞因子受体，包括IL-7Rα,构成了TSLP受体复合体[13] 。TSLPR的C端拥有一个酪氨酸残基，能够和磷酸化的Stat5结合并调节TSLP多重生物学功能[14] .上述研究阐明了在过敏性疾病中TSLP/T SLPR的意义，并