化学药物原料药制备工艺申报的技术要求及案例详解.ppt

    一. 概 述 (一) 创新性化学药物药学研究与 技术评价的基本思路 高风险 高投资 系统复杂 仿制药和创新药药学研究特点比较 创新药与仿制药药学评价的主要关注点 仿制药药学研究特点分析 仿制药研发总体假设--- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础 对于仿制药, 药学研究是关键性研究 制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当 临床研究的验证性地位 弥补药学研究的局限 仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否 仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成 仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究 工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价 创新药药学研究特点分析 创新药的研发思路--- 假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 临床研究是创新药研发的“核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据 药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？ 对于创新药, 药学研究是支持性研究 创新药物研究特点之一:不确定性 (一) 化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作 药物的化学结构决定药理活性和成药性 物化性质---溶解性，脂溶性，分配性，离解性，化学稳定性－宏观性质 生化性质---代谢转化，血浆蛋白结合，转运蛋白结合， gp170结合－宏观性质＋微观结构 药代性质---生物利用度，半衰期，清除率， AUC，药物－药物相互作用－宏观性质 毒副作用---致癌，致畸，致突变， CYP底物/抑制/诱导， hERG抑制，细胞毒 活性强度 微观结构 选择性 实例1. 提高血浆中稳定性 实例2. 增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性 实例3. 增加助溶基团 实例4. 延长半衰期 选择剂型的考虑要点之一 产品起始目标特征（TPP） ??---给药途径?? ---给药剂量?? ---给药频率?? ---立即/维持释放?? ---目标分布 选择剂型的考虑要点之二 物理化学特征 ---化学稳定性（固态和溶液中） ---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等） ---溶解性 ---分离系数 ---渗透性 ---与其他成分的兼容性 选择剂型的考虑要点之三 生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的特性： ---在人体模型中使用体内药物吸收模型 ---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子） 生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） 新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解/吸收行为 药物的BCS分类--- BCS1：高溶解度，高通透性 BCS2：低溶解度，高通透性 BCS3：高溶解度，低通透性 BCS4：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等 研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择策略--- 目标产品特征，物理特征和生物利用度是选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究)剂型的选择策略--- 临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用 确保研究阶段剂型与全面开发阶段剂型具有同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并 保证药品质量的稳定 (三)质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来质量研究的不确定性: ---根据化合物的结构,制备工艺的选择,对相关的杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探索、确定和验证;