抗白血病药物解读.pdfVIP

第十一章 常用白血病治疗药物及其作用机制 概述 传统意义上的抗白血病药物多数为细胞毒性药物，其抗白血病作用主要基于白血病细胞 与正常细胞之间的生长动力学差异。近年一些新型的抗白血病药物则是以白血病细胞某些表 面抗原为治疗靶点，或针对白血病发病机制中的某一关键环节进行设计，而多被称为靶向药 物。抗白血病药物根据其化学结构一般分为抗代谢类，烷化剂类，抗生素类，生物碱类，酶 类，铂类，激素类，以及分子靶向药物等；根据药物对细胞增殖周期的作用特点，可分为细 胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物；如按药物主要作用机制分类，则可分为影响核 酸生成药物，干扰转录过程和阻止RNA 合成药物，抑制蛋白质合成与功能药物，影响微管蛋 白药物，拓扑异构酶抑制药物，去甲基化药物，烷化剂类药物，破坏DNA 的抗生素类药物， 破坏DNA 的铂类药物，抗信号转导药物，抗肿瘤抗体类药物，以及诱导分化药物等。临床实 践中一般以抗白血病药物的化学结构进行分类最为常用。 第一节 抗代谢类 抗代谢类药物的化学结构与体内某些代谢物类似，虽不具有功效，但可取代这些代谢物 位置，从而干扰DNA 前体物质，如嘌呤和（或）嘧啶碱基的生物合成，进而使DNA、RNA 及 蛋白质合成障碍，导致细胞死亡。多数属细胞周期特异性药物，主要为S 期特异性药物。该 类药物与细胞代谢间的相互作用，可通过下述之一途径实现：代替某些关键分子如DNA、RNA 的组成成分，干扰细胞功能；与细胞代谢物竞争关键酶的催化位点；与细胞正常代谢物竞争 对重要酶或重要受体的调节作用。 抗代谢药包括抗嘌呤和（或）嘧啶碱基生物合成的药物及其衍生物，其中甲氨蝶呤和羟 基脲既干扰嘧啶碱基，又干扰嘌呤碱基的生物合成。 一、甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX） （一）作用机制 属周期特异性药物，主要作用于S 期细胞。为叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸还原酶 （DHFR），干扰二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸，从而使腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷 酸的生物合成中一碳基团的转移受阻。干扰DNA （阻碍DNA 前体物胸腺嘧啶核苷酸的合成）， RNA （阻碍RNA 前体物次黄嘌呤核苷酸的合成），及蛋白质（四氢叶酸为其合成过程中的辅助 因子）的生物合成。故MTX 既干扰嘧啶碱基，又干扰嘌呤碱基的生物合成。其中导致细胞死 亡的关键是抑制DNA 合成，而RNA 与蛋白质合成受抑，又延缓细胞进入S 期，因此MTX 又为 自限性S 期特异药物。N5-甲酰四氢叶酸（Citrorum,CF）或胸腺嘧啶核苷（Thymidine,TdR） 可解救MTX 对胸腺嘧啶核苷酸的抑制。此外，本药对体液免疫的抑制作用似强于细胞免疫， 通过抑制细胞增殖及对组胺等炎性介质的反应，具有较强的抗炎作用。 （二）临床应用 主要用于治疗急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。 鞘内注射可用于防治中枢神经系统白血病或淋巴瘤的神经系统侵犯。也用于多种实体瘤及自 身免疫性疾病的治疗。 （三）不良反应 1. 消化系统：常见食欲减退、恶心、呕吐。可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎，肠道黏膜 炎严重时，可致腹痛、腹泻、消化道出血。偶见假膜性或出血性肠炎。可致肝功能损害，出 现黄疸、氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ -谷氨酰转肽酶等升高。长期口服可致肝细胞坏死、 脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。 2. 血液系统：白细胞及血小板减少，尤其大剂量应用或长期口服小剂量后易引起骨髓抑制， 也可出现贫血。 3. 呼吸系统：长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化。有报道间质性肺炎是导致死 亡的原因之一。 4. 泌尿生殖系统：大剂量给药时，本药及其代谢产物沉积于肾小管，可致高尿酸肾病，可 表现为血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，本药长期较大剂量应用后可导致 男性精子减少或女性闭经。 5．皮肤：可有皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应，亦见脱发；有报道可发生日光性皮炎、 急性剥脱性皮炎及指甲脱落。 6. 神经系统：可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥。鞘内注射偶可引起视物 模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。 7. 眼：可影响患者睑板腺而加重脂溢性睑缘炎，部分患者伴有严重畏光、流泪。另有报道， 鞘内注射本药联合头颅放疗者，8～10 月后出现视神经退行性变，可致失明。 二、巯嘌呤（Mercaptopurine,6-MP） （一）作用机制 为