抗肿瘤药物临床试验技术指导原则解读.pdf

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得 了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药 物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中， 医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物 的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于 肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不 断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点； 肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存 期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标 也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜， 需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述 在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研 究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还 应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指 导原则和 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药 物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不 再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制 品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒 1 类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生 物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也 将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA 当前对抗肿瘤药物临床研究的一 般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应 始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究 理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响， 因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求 SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究， 为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性 的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也 观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获 益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导 原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统 计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探 索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长， 因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积 累的信息，对临床试验方案进行调整。 2 应明确每项临床试验的主要目的，各期临床试验间应进行合理衔接 和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计好下一期的临床试验。尽 可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择有潜力的药物进行后期的 更大规模的临床试验。 由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开 发计划时还需要考虑以下几个问题： 1.不同受试人群的探索 由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不 必要的损害，初次进入人体的I 期研究一般应选择肿瘤患者进行。 在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应 当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者 才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿 瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对三线或二 线治疗的肯定疗效后，再逐步向一线治疗推进。对某些药物，根据其作 用机制，预期与一线标准治疗联合可能获得协同效果，可能进行与一线 标准治疗联合方案的临床试验，此时可选择初治患者进行。 在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗有利于降低手术后转移复发， 新辅助化疗和同期放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药物的 多方面应