骨性关节炎的疼痛机制研究进展介绍.docVIP

骨性关节炎的疼痛机制研究进展骨性关节炎（OA）是一种最常见的风湿性疾病，其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失，关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成，常伴有继发性滑膜炎，由此引起关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍，其中关节疼痛为最突出的症状。骨关节炎疼痛为慢性痛[1, 2]，常持续3至6个月，初期疼痛昼轻夜重，随着病情的进展，疼痛缓慢进展，呈轻度至中度间歇性疼痛，最后发展成为持续性疼痛，骨关节炎疼痛是一种非保护性疼痛[3]，患者夜间可痛醒，受累关节被动活动时可诱发疼痛。在英国的一些横断面研究中[4]，发现有10–15%的患者的疼痛呈现持续性和广泛性，但是呈现局限性疼痛则更为常见（占患病人群的25％），疼痛的部位常发生在膝关节或者后背。另有学者发现[5]，有X线改变的OA患者其疼痛有时并不比无X线改变的OA患者重，有些甚至有严重的X线改变的患者并没有疼痛症状，X线明确显示有关节破坏的OA患者会诱发疼痛，但是关节破坏的严重程度与疼痛的严重程度并无明显的相关性。尽管OA有许多致病因素，但是其疼痛的确切发病机制仍不明朗，因此没有任何一种机制能够完全解释OA疼痛。现代的观点认为，骨性关节炎的疼痛并不完全是局部的病变造成的，它与神经病学，神经肌肉和心理等因素有关。 本文旨在通过对骨关节炎的疼痛机制的阐述，对OA疼痛的治疗进行多方面的探讨。 1．关节的神经分布 关节附近的肌肉，关节囊，滑膜，肌腱，韧带和软骨下骨虽然有丰富的神经分布，但在关节透明软骨中未发现伤害感受性神经纤维，而该区域恰是OA主要病变部位[6, 7]。伤害感受性神经纤维主要是特异性传导伤害性信息的Aδ和C纤维，以及Aβ纤维[6, 7]，而Aβ纤维主要分布在关节周围组织，如滑膜和骨，是产生神经病理痛的重要神经纤维，Aβ纤维对伤害及无伤害性的机械刺激或化学性刺激（炎症介质的释放）均起反应，但其放电频率并不能准确表明刺激是伤害性刺激还是非伤害性刺激，主要原因是关节和肌肉的刺激通过各自的传入纤维汇聚至脊髓同一神经元所导致的。支配关节的传入纤维的感受野常限于关节，而支配膝关节并将痛刺激传导到脊髓的神经纤维，大部分也支配其他的深层组织，比如膝关节周围的肌肉，因此，在关节处具有相应感受野的脊髓内神经元对关节内压力及关节周围的肌肉组织压力均起反应?[8]。支配关节的Aδ和C纤维具有小的感受野，可以被关节的伤害性刺激所激活，这些感受器能够感受关节的机械刺激，也能感受关节的化学刺激（如释放的炎性介质），此外，关节内还有一些其他的神经纤维，不能够被正常的伤害性刺激所激活，这些纤维被称为静止感受器，只有在关节内损伤和炎症已经形成，才能被激活并应答、敏化，从而形成痛敏[5]。 2．外周机制 骨性关节炎是以关节软骨破坏，伴随有软骨下骨破坏为特征的疾病。在骨性关节炎中，降解酶如金属蛋白酶，能够破坏关节软骨、改变基质的一致性，同时也能够增加软骨细胞的活性，促进骨赘的形成。滑膜的水肿和炎症及关节积液的增多都能增加关节内部及外部结构的压力。组织损伤可以激活伤害性感受系统，产生主观痛感觉，而释放到关节腔内的炎症介质如缓激肽、组胺、前列腺素、乳酸、P物质，降钙素基因相关肽(CGRP)等，能够降低外周伤害性感受器的发放阈值，使其对痛性刺激更易感，而这些介质的释放可以触发正反馈，使更多的炎症介质释放?[9]，通过有髓细纤维Aδ纤维或无髓c纤维将伤害性性信息传到脊髓背角，这个过程将影响邻近的神经元活动并将痛信息扩散，从而使关节整个外周区域敏化，产生痛敏。 3．炎性机制 炎症的主要标志是红、肿、热、痛和功能障碍，而这些炎症特征在OA并不全部体现。OA的疼痛可能归因于软骨产生炎性介质所导致，这就是所谓的沉默炎症。异常的软骨细胞能够激活炎性介质，如白介素－1和许多前列腺素[10]，而每一个介质都参与疾病的发展。伤害性刺激可以导致外周和脊髓的前列环素酶（COX）-2显著上调，滑膜释放的前列腺素能够敏化外周伤害性感受器末梢，使外周局部产生痛觉超敏。因此，前列腺素一直是寻求OA治疗方案所关注的因素，特别是近期发现消炎药可能增加心血管风险的危险，目前，前列腺素对软骨的作用知之甚少。前列腺素E2（PGE2）被证实是产生炎症的主要因素，研究发现在软骨上添加PGE2可促进金属蛋白酶的产生，并上调IL-1的一些作用[11]，而且，PGE2的增加可以减少蛋白多糖的合成，而COX-2的抑制剂则有助于蛋白多糖的合成[12-15]。 4．中枢机制 Aδ纤维传递的冲动通过外周神经到达脊髓背根，然后进入脊髓背角，C纤维通过相同的路径，缓慢的将冲动传递到中枢神经系统。Aδ纤维终止在脊髓背角I和V板层，C纤维终止在型板层。从脊髓背角，信息通过上行痛觉传导通路传递到脑干、下丘脑、丘脑和大脑皮层。来自于脊髓上位中枢（躯体感觉中枢和边缘皮层）