1.谢沐风论“体外溶出行为一致对于体内生物利用度一致的重要性”分析报告.pdf

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@ 谢谢您的配合—— ■请大家将手机调至振动档！ ■请勿在下面交头接耳！ 【声 明】 本幻灯片内容以学术交流为目 的，仅代表个人认知与观点，绝不 代表任何官方与本单位观点，旨在 抛砖引玉、集思广益。 本人工作经历与行业成长史的融合 ★1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今 经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到 科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途…… ★2003年8月~ 2004年2月单位公派赴日本 国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家 药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料， 并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审 评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的 一些技术缺失…… 如对口服固体制剂仿制药研发要求 ★ 连续3批、每批10万片。 ★ 在有针对性的溶出度试验条件下、批 批样品多条溶出曲线均与原研品一致 ★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” (2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方 法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以 检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害” 。 此处的质量系指：药品内在的技术层面质 量，如不同来源的同一药品间内在品质是否 有差异？绝非低层次的、道德层面的“非法添 加”等。 列举各剂型关键性评价指标 ★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解 时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎 度。 ★注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度 、水分、pH值、无菌、热原/ 内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 →复溶/溶解时间 (3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火 如荼开展，导师是该项工程负责人，使得本人 全面系统学习了全部实施细节与技术要素。 日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固 体制剂进行了与原研制剂一致性的再评价工作” （这几年该国也开始开展注射剂的仿制药质量 一致性评价工作：主要是比较“杂质谱” ）。 (4) 系统学习《ICH Q系列指导原则》 该系列《指导原则》是本行业的精 髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝 典”，如能融会贯通、举一反三，定可 成为业内研发高手！ 回国后所做的主要工作： 一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的 理念和观点。 二、于2009年和2013年分别在丁香园开办了“溶出 度专栏”和“杂质专栏” ；其上各有10多万字的 文章，迄今为止已成为国内做仿制药研发的 《必读手册》，均是回国后的大量实践所得。 三、2009年5月，担任国家局市场监督办公室顾问， 在“全国评价性抽验工作” 中全面引入了体外多条 溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。 四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本 橙皮书—— 近700个品种的溶出曲线数据库》。 五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。 工作17年，十分了解行业现状、内幕…… 今日阐述论点 针对口服固体制剂： ★当仿制制剂体外溶出行为具有与原研制剂 一致性时 ★对于两者体内生物利用度一致性 ★对于两者临床疗效一致性 本人给出的概率：至少90% （很多同仁怀疑这个数值？觉得夸张~ ） 以下内容不讲述、仅作交流用： 二、针对日益积压仿制药审评，为国家药品 审评中心（CDE ）出谋划策、