吩噻嗪类药物潜在抗肿瘤作用机制研究.pdfVIP

中国科学: 生命科学 2013 年 第43 卷 第11 期: 939 ~ 946 SCIENTIA SINICA Vitae SCIENCE CHINA PRESS 论 文 吩噻嗪类药物潜在抗肿瘤作用机制研究 ① ①②* 齐鲁 , 丁彦青 ① 南方医科大学基础医学院病理学系, 广州 510515; ② 南方医科大学南方医院病理科, 广州 510515 * 联系人, E-mail: dyq@ 收稿日期: 2013-07-24; 接受日期: 2013-09-10 摘要 通过对3 种吩噻嗪类药物进行分析, 探讨3 种吩噻嗪类药物潜在抗肿瘤的作用机制. 首 关键词 先通过预测能够与氯丙嗪、氟奋乃静和三氟拉嗪相互作用的靶蛋白, 然后对 3 种药物的靶蛋白 吩噻嗪 抗肿瘤 取交集, 对交集蛋白进行细胞信号通路富集和相关疾病富集, 提取属于肿瘤的富集类, 进而通 生物信息学 过蛋白相互作用网络调控分析, 阐明这些靶蛋白在肿瘤中的作用机制, 从而明确吩噻嗪类药物 靶蛋白 潜在抗肿瘤的作用机制. 细胞信号通路富集和相关疾病富集结果均显示, 得分最高的类别为肿 瘤, 在属于肿瘤类别的靶蛋白中, 包含有 Wnt, MAPK, 维甲酸受体等信号通路成员. 并且与靶 蛋白相关的细胞信号级联传递过程中, MAPK8 能够间接作用于靶蛋白CDK2, IGF1R, GSK3B, RARA, FGFR2 和MAPK10 进而影响肿瘤细胞的分裂与增殖. 因此, 吩噻嗪类药物可能具有潜 在的抗肿瘤作用, 其与肿瘤相关的靶蛋白在细胞信号级联转导过程中发挥着关键作用. 抗肿瘤的化疗药物分为很多种, 根据传统的分 动蛋白KSP/Eg5(kinesin spindle protein) 导致有丝分 类方法, 可将化疗药物分为烷化剂、抗代谢药、抗癌 裂的阻滞, 进而抑制肿瘤细胞的增殖[4]. 氯丙嗪在处 抗生素、植物类、激素类和杂类等. 而根据药物对细 理淋巴母细胞瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌和乳 胞增殖动力学的影响的不同, 又可将其分为细胞周 腺癌等肿瘤细胞时, 相对于正常细胞, 能够选择性地 期特异性药物和细胞周期非特异性药物. 但化疗药 对肿瘤细胞发挥细胞毒效应[5]. 而在吩噻嗪类药物处 物均有较多的不良反应, 如恶心、呕吐、脱发、疼痛, 理白血病与淋巴瘤细胞的研究中, 有报道显示, 在临 因此许多肿瘤患者在化疗的同时承受着巨大的痛苦. 床常用剂量下, 氯丙嗪及三氟拉嗪能够促进白血病 吩噻嗪类药物是应用广泛、较为成熟的一种抗精神病 及淋巴瘤细胞的凋亡而对正常淋巴细胞无影响[6]. 这 类药物, 其主要作用于中枢的多巴胺受体, 具有镇 些证据均表明, 此类药物具有抑制肿瘤增殖的作用. 静、镇吐、抗精神病和降低体温等作用, 其代表药物 以往的研究也发现吩噻嗪类药物能够抑制肿瘤的增 为氯丙嗪. 已有研究发现, 氯丙嗪能够增强它莫西芬 殖[7], 而且精神分裂症患者的患癌概率较正常人 对乳腺癌的细胞毒作用[1], 吩噻嗪类药物能够增强顺 低[7,8], 显示出这类药物潜在的抗肿瘤效应. 由于吩 铂等化疗药物的敏感性[2] 以及逆转肿瘤细胞对化疗 噻嗪类药物具有不同程度的止吐作用、镇静作用以及 药物的