原料药物ACTD格式.doc

目 录 3.2.S.1基本信息 3 3.2.S.1.1药品名称 3 3.2.S.1.2结构 3 3.2.S.1.3理化性质 3 3.2.S.2生产信息 4 3.2.S.2.1生产商 4 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 5 3.2.S.2.3 物料控制 20 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 41 3.2.S.2.5工艺验证和评价 60 3.2.S.2.6生产工艺的开发 67 3.2.S.3.特性鉴定 97 3.2.S.3.1 结构和理化性质 97 3.2.S.3.2杂质 104 3.2.S.4原料药的质量控制 115 3.2.S.4.1 质量标准 116 3.2.S.4.2 分析方法 116 3.2.S.4.3 分析方法的验证 130 3.2.S.4.4 批检验报告 210 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 211 3.2.S.5对照品 223 3.2.S.6包装材料和容器 228 3.2.S.7稳定性 229 3.2.S.7.1稳定性总结 229 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 230 3.2.S.7.3 稳定性数据 231 药物A药学研究资料 3.2.S.1基本信息 3.2.S.1.1药品名称 通用名称： 英文名称： 化学名称： 汉语拼音： CAS 登录号： 3.2.S.1.2结构 结构式： 分子式： 分子量：结构说明： 晶型：单一晶型，3.2.S.1.3理化性质 理化性质见表3.2.S.1.3-1。表3.2.S.1.3-1理化性质表述及来源项目名称 性质 来源 多批供试品的检测结果 多批供试品的检测结果 多批供试品的检测结果 多批供试品的检测结果 制剂工艺要求，多批供试品的检测结果； 分配系数 解离常数 3.2.S.2生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 为起始原料，氯代苯胺水解吗啡啉得到。3.2.S.2.2.1工艺流程图： （1）化学反应流程图：图3.2.S.2.2-1化学反应流程图 步骤1：三氯甲烷、草酰氯、DMF/回流 步骤2：异丙醇/40～60℃ 步骤3：氢氧化钠、甲醇/40～60℃ 步骤4：DMF、碳酸钾、碘化钾/80～90℃ 一次精制：无水、浓盐酸/75～85℃，10-15min；饱和碳酸氢钠/pH=8～9 二次精制：无水、活性炭/回流溶解；-20℃～-10℃析晶（2）工艺流程图： 氨化物的制备： 原辅料 过程 控制参数 原辅料 过程 控制参数 药物A水解物的制备： 药物A粗品的合成： 药物A一次精制物的制备：  原辅料 过程 控制参数 二次精制、烘干、包装工序： 原辅料 过程 控制参数 3.2.S.2.2.2工艺描述： 氨化物的合成原料配比： 序号 名称 分子式 分子量 单位 投料量 投料比 1 SM1 C11H10N2O4 234.21 kg 301 2 草酰氯 C2Cl2O2 126.93 kg 81.3 2.3 N,N-二甲基甲酰胺 C3H7NO 73.09 L 94 三氯甲烷 CHCl119.38 kg 450 14-16 5 碳酸氢钠 NaHCO3 84kg 90.0 3-3.5 6 杂质 C6H5ClFN 145.56 kg 20.0 0.66-0.67 7 异丙醇 C3H8O 60.1kg 165 5-6 注：SM1： 工艺过程： 将三氯甲烷加入到反应釜中，搅拌下加入SM1，滴加入草酰氯，加毕后滴加N,N-二甲基甲酰胺加毕后将反应体系加热回流，反应5h开始TLC检测，每隔0.5h检测一次，至TLC检测SM1斑点消失反应完全后将反应体系降至10℃～20℃，加入碳酸氢钠固体，加毕后离心，滤饼用0kg的三氯甲烷洗涤减蒸至无液体流出，加入异丙醇继续减蒸，减蒸至无液体流出为止，异丙醇，加热至40～60℃搅拌均匀，加入，40～60℃反应40min后开始TLC检测，每隔10min检测一次至TLC检测氯代物斑点消失反应完全后将反应体系降温至10℃～0℃保温析晶1～1.2h，离心35℃～45℃下14～15h，氨化物46.1kg收率%～105%×0.647×100% 药物A氨化物的质控标准：有关物质：.0%（HPLC面积归一化法） 水解物的合成： 原料配比： 序号 名称 分子式 分子量 单位 投料量 投料比 1 氨化物 C17H13ClFN3O3 361.75 kg 461 2