阿尔茨海默病和ERK途径和PKC及其GDNF的关系.pdfVIP

阿尔茨海默病与ERK途径及PKC和 GDNF的关系 中文摘要 目 的 r ／ ／随着人类期望寿命的延长，人口老龄化和痴呆的发病率呈上升趋势。 老年期痴呆不仅是个体疾病，而且因其带来的巨大社会负担，也成为一个重 要的社会公共问题。阿尔茨海默病(_Klzheimer’s 呆的一个重要类型，AD是一种原发变性型老年性痴呆，其特点是发病年龄 较早，多在65岁以前，故又称为早老性痴呆，病程进展缓慢，主要表现为近 期记忆力明显减退，在神经化学发面，往往多种神经递质系统受损。发达国 家对此病的研究较早，也较深人。我国对老年期痴呆的研究也已取得了一 定的成果。 AD最早病变主要是海马病变所致记忆缺损，接着是大脑皮层病变，不 仅导致记忆恶化，而且其他认知功能如语言、空间结构能力亦受到损害。关 于AD的病理机制，目前较为明确的是：(I)基底前脑核群内乙酰胆碱(ac- 结(NeuroKbrillary 沉积，其数量的多寡与AD的严重程度呈正相关。建立一个可靠的AD动 物模型是研究AD的重要前提，建立AD动物模型的方法很多，各有其优缺 点，迄今为止尚无一种公认的最理想的方法。这里我们选取了离断穹隆海 马伞通路来建立AD模型，此种方法主要是通过切断隔一海马通路，破坏胆 碱能及非胆碱能纤维传入，导致实验动物行为及神经化学方面的缺损，造成 动物空间定向和记忆障碍及胆碱能神经元的丢失。 泛素是一种相对分子质量为8，565的小分子热休克蛋白，由76个氨基 酸组成，由多泛素基因和单泛素融合基因编码，它仅存在于真核生物中，蛋 白结构在不同物种之间差异很小。泛素是ATP依赖性溶酶体外蛋白降解 ．1． 系统的启动信号，主要降解正常的短时效蛋白和异常蛋白。通过泛素途径 降解的底物蛋自至少具备2个条件：氨基酸N末端和赖氨酸残基。泛素被 活化酶激活后，传递给泛素结合酶，并通过泛素连接酶与底物蛋白结合，而 后在26s蛋白酶体的作用下降解。泛素分子之阎通过48位赖氨酸连接形 成的多泛素链是启动蛋白降解的必要条件。 kinase C，PKC)是广泛分布于真核细胞特别是哺 蛋白激酶C(protein 乳动物细胞中的一种蛋白激酶，是由多种同工酶组成的蛋白质家族，它们的 结构相似，但各具有不同的生化特性及生理功能。通过分子克隆方法证明， PKC不是单一分子的酶，而是一组密切相关的有多种亚型的蛋白质家族。 PKC有多种亚型，各亚型显示了不同的酶学特性及不同的组织表达和特定 的细胞酶定位。目前已明确在动物组织中有12种驱型，且已分组并命名。 line—derived fac— cell neurotrophic 胶质细胞源性的神经营养因子(ghal tot，GDNF)是一种强的神经营养因子，可以增进中脑多巴胺能神经元的存 活。GDNF是一种糖基化的二硫键同二聚体，是转化生长因子p(％Fp)超 家族的远亲。GDNF含有7个保守的半胱氨酸残基，与TGFp超家族的所 有成员有同样的相对空间特点。胚胎中脑培养，GDNF促进多巴胺能神经 元的存活和形态学分化，并能增强对多巴胺摄取的高亲和性。 activatedkinase，MAPK)是80年 丝裂原激活蛋白激酶(mitogen protein 代末期在研究生长因子受体磷酸化产物时发现的一类丝／苏氨酸蛋白激酶。 可被生长因子、细胞因子、激素、神经递质、细胞应激等广泛刺激激活，不仅 在细胞增殖中起中心作用，还在细胞分化、发育、凋亡、恶性转化中扮演重要 角色。在哺乳动物中，MAPK包括5个亚类：即胞外调节蛋白激酶(extra cellular N—termi- regulatedproteinkinase，EBK)、e—j衄氨基末端激酶(Jun hal 性，即都经3个关键激酶通过级联信号将胞外刺