信号转导-2008详解.ppt

免疫细胞信号转导(Signal Transductionof Immune cells) 一、概述 Ligand ? Receptor ? Signal transduction ? DNA ? Transcription ? Cell activation, proliferation, differentiation, growth arest, or cell death 细胞信号转导的主要Events： 蛋白磷酸化和去磷酸化； 蛋白的二聚体化； 蛋白酶的水解； 蛋白分子转位； 蛋白与DNA的特异结合； GTPse 作用 Ca2+内流等。 细胞信号转导最最关键的Events是蛋白质间的相互作用; 每个细胞内有26亿个蛋白质分子，细胞内的蛋白质浓度达到400mg/ml Domain：功能区如：蛋白激酶功能区、死亡功能区等蛋白质功能区检索工具:CDART(Conserved Domain Architecture Retrieval Tool)/Structure/lexington/lexington.cgi?cmd=rps Motif：模体或基序： 如Ras CAAX Motif蛋白质模体检索工具: Motif Scan http://myhits.isb-sib.ch/cgi-bin/motif_scan 线性蛋白质模体检索工具:the Eukaryotic linear Motif: / 1.SH2，3 (Src homology domain 2，3) Src同源的功能区 SH2可与磷酸化的Tyr 特异结合，介导二聚体化，参与酪氨酸激酶信号转导途径。 SH3与富含Pro序列结合，起到细胞定位及与SH2相互作用的效应 含SH2的信号转导分子包括Src，Stat， Lck，ZAP-70，Syk，Fyn，Lyn，Btk等。 含SH3的信号转导分子包括Src，Lck， Syk，Fyn，Lyn，Btk等。 2。Protein Kinase Domain 催化蛋白质磷酸化功能区，包括酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 例如JAK、Raf-1、ERK1/2、JNK等 3。Phosphatase 功能区 催化蛋白质去磷酸化的功能区。包括PT（protein tyrosine phosphatases）、PP（serine/threonine phosphatases ）及双特异性PTP（DUSP）。 例如PTEN、CD45等 4。DBD (DNA binding domain) 转录因子中含有的DNA结合区域，如NF-?B家族含有“RXXRXRXXC” Motif，结合“GGGPuNNPyCC”双链DNA序列 5。Death Domain（DD） 由70个氨基酸组成的胞内功能区，参与细胞凋亡（Apoptosis） 含有DD的凋亡Adaptor： FADD（Fas-associated protein with death domain） TRADD (TNFR1-associated death domain-contain protein) RIP (receptor interacting protein) RIADD (RIP-associated ICH/CED-3 homologous protein with a death domain) 三、重要信号转导分子家族 1。JAK(Janus protein tyrosine kinase, or Just another kinase) 胞浆内参与细胞因子信号转导的酪氨酸激酶。从C端到N端含JH1-JH7 共7个保守功能区，JH1 含酪氨酸蛋白激酶活性区。 包括：JAK1，JAK2，Tyk2，JAK3 2。STAT(Signal transducers and activators of transcription) 参与细胞因子信号转导的转录因子。C端含有SH2功能区，中间含DNA结合区，C端含保守的酪氨酸残基，其磷酸化对STAT功能至关重要。 3。RTK (Receptor tyrosine kinase) 包括PDGF受体、EGF受体、FGF受体、M-CSF受体、SCF受体等 EGFR2（HER2）抗体Herceptin已批准上市治疗乳腺癌 EGFR1人源化抗体：h-R3 在古巴批准上市治疗肿瘤，目前与中国合作生产；美国ImClone的Erbitux 2004年批准上市，治疗肠癌。 PDGF受体的酪氨酸激酶抑制剂SU101治疗肿瘤的研究正在进行III期临床实验 Genentech公司抗VEGF抗体（Avastin）治疗462例转移性