药用天然产物的生物合成崔小清重点分析.pptVIP

药用天然产物的生物合成 微生物与生化药学 21140811040 崔小清 1 2 3 5 4 1 2 3 4 5 脂肪酸合成 聚酮类药物 目前困难 红霉素的组合生物的合成研究 内容 红霉素及其合成 红霉素的生物合成与组合生物合成 一、脂肪酸合成 二、聚酮类药物 聚酮类化合物是由简单脂肪酸在聚酮合酶催化下经过类似长链脂肪酸的合成途径生成的，其中心骨架是通过丙二酸(或有取代基的丙二酸) 硫酯重复的脱羧缩合而形成的。包括聚次甲基酮基团( (CH2一CO)n) 化合物及其加水、脱水或者脱羧的衍生物。 聚酮合酶(polyketide synthase) 聚酮合成酶通过催化前体物质进行反复的缩合反应，可以形成多种聚酮体，再经过甲基化、氧化还原、糖基化等修饰反应形成各种各样结构复杂的聚酮类化合物。 其生物合成有其共同的机制，其核心结构均由聚酮合酶催化合成。根据聚酮合酶的结构及其它性质，聚酮合酶被分成Ⅰ型(typeⅠPKS，又称模件型)、Ⅱ型(typeⅡPKS，又称迭代型)和Ⅲ型(typeⅢPKS，查尔酮型)3大类。 PKS(polyketide synthase) Ⅰ型PKS：是多个Module存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、不同功能非重复使用的催化功能域，其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应，主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物。 Ⅱ型PKS ：Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域，每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应。 Ⅲ型PKST：Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同，它在不需要ACP的情况下直接催化 负责延伸1个二碳单位的所有结构域称为1个Module，I型聚酮合酶包括多个模块。每个模块上分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种具有不同催化功能的结构域。 Ⅰ型PKS 酰基转移酶（AT） 酰基载体蛋白(ACP) β-酮基硫酯合成酶（KS） β-酮基还原酶（KR） 脱水酶(DH) 烯醇还原酶（ER） 硫酯酶(TE) PKS 红霉素：用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素。 对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物能提高它的临床疗效， 甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐 明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导。以及产生菌的全基因组测序等， 这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。也正因为如此， 红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。 三、红霉素 红霉素 小分子羧酸为前提，合成一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基。 红霉素 A (1)发酵液的主要产物。 以红霉素 A 为基础开发出来的第二代红霉素如 (2)、 (3)、 (4)，以及第三代 (5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。 红霉素A类似物 丙酰CoA 6-脱氧红霉内酯 甲基丙二酰单酰CoA Figure 1 Modular organization of deoxyerythronolide B synthase (DEBS) 红霉内酯 3-O-碳霉糖基红霉内酯 红霉素D 下面途径催化效率比较低，为红霉素A合成的副途径，在红霉素工业生产的发酵液里有大量中间产物红霉素B和红霉素 C 积累。红霉素 B 和红霉素 C 的抗菌活性要比红霉素 A 低, 毒副作用却比红霉素 A 大。 B、C在红霉素难除去但却必须除去，可通过增加EryK和EerG基因拷贝数来调控酶的活性，将其转化为A。 D-德胺糖(desosamine) L-碳霉糖(mycarose) 四、红霉素的组合生物的合成研究 生物合成 内酯环的形成 内酯环的后修饰 对红霉素的组合生物合成研究, 也可以分为两个方向: 1、对合成红霉素大环内酯的 PKS 进行遗传操作, 改变大环内酯 的结构。 2、对红霉素合成的后修饰途径进行改造, 合成具有不同糖基的 红霉素类似物. 甲基丙二酸单酰CoA 丙二酰CoA AT特异性识别底物 替换1-6 AT模块 C-12、C-10、C-8、C-6、C-4、C-2。 与红霉素结构类似物（缺少甲基） AT特异性识别底物 1、酰基转移酶AT 许多 I 型 PKS 聚酮化合物如泰乐菌素(tylosin)、苦霉素(pikromycin) 、多杀菌素(spino- syn)等的起始模块AT-