药物化学抗肿瘤药教案.ppt

* * 2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第三代铂配合物 第二代铂配合物 按作用靶点分： 以DNA为作用靶点 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点 环磷酰胺的特异性代谢；氨基酸、糖等的靶向； * * * * * * * *  * * * * * * * * * * * 亚硝基导致N与相邻的羰基之间不稳定，生理条件下生成亲电基团，与DNA碱基和磷酸酯残基烷基化，破坏DNA链 * * 亚硝基导致N与相邻的羰基之间不稳定，生理条件下生成亲电基团，与DNA碱基和磷酸酯残基烷基化，破坏DNA链 * * * * * * * * * 第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents 药物化学 郑虎主编人民卫生出版社 第五版 概述 恶性肿瘤：细胞异常 增殖引起，一种严重威 胁人类健康的常见病和 多发病。 因恶性肿瘤引起的死亡 率，居所有疾病死亡率的 第二位。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗 化疗药物分类 按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物 机制 第一节 生物烷化剂（Bioalkylating Agents） 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团（氨基、巯基、羟基、羧基等），亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应，易产生耐药。（选择性差、耐药） 烷化剂的分类 目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 作用机制： 转化形成亲电的强烷化剂，与细胞亲核中心起烷化反应 氮芥类结构特征： 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体 内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 一、氮芥类 烷基化部分 载体部分 脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应 引入的芳环与N原子上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应 芳烃氮芥作用机制 氮芥在DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶上烷基化 氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA的合成 1.盐酸氮芥* 名称：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质： 对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH 3.0~5.0 临床应用：仅治疗淋巴瘤 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 对其进行结构改造： 通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。 体内被还原成氮芥而起作用； 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性或活性 2.氧氮芥 苯丁酸氮芥