药物化学课件抗肿瘤药教案.ppt

第七章 抗肿瘤药 致癌因素 癌症可以避免和预防：充分的研究表明，人类80％以上的癌症是由社会环境因素引起的，包括 化学因素 物理因素 生物因素 心理因素 化学因素 多环性碳氢化合物：如煤焦油、沥青、粗石蜡、杂酚油、蒽油等，这些物质中含有苯并芘，芳香族化合物，它们是重要的致癌物质，主要存在于熏烤食品、汽车尾气和烟草中。 染料：如偶氮染料、乙苯胺、联苯胺等，均有较强的致癌作用。 亚硝胺：大量存在于油炸、熏烤和腌制食品中，是消化系统癌症的重要致癌物质。 其它无机物：如砷、铬、镍等及其化合物，以及石棉均有致癌作用。 物理因素 紫外线：人体体表长期接受阳光（紫外线）照射后，可以引起皮肤癌。 放射性物质：放射性致癌物质的致癌作用，最明显的例子是日本长崎、广岛两地的原子弹受害者，白血病和皮肤癌的发病率明显地高于其它地区。实验证明，一次大剂量放射线照射后，常可诱发白血病。长期小剂量放射后，常可诱发肝癌、肺癌、乳腺癌以及其它软组织的恶性肿瘤。 生物因素 病毒：如单纯疱疹病毒Ⅱ型与子宫颈癌有关，其致癌机理是病毒的遗传物质（DNA）嵌入到人体正常细胞的DNA中，致使正常细胞发生畸变而致癌。 霉菌：霉菌产生的毒素有很强的致癌或促癌作用，其中以黄曲霉素致癌能力最强，黄曲霉素广泛存在于霉变的花生、玉米、大米、豆类食品中，可以诱发肝癌及肾、肺、胃、皮下组织的肿瘤。 寄生虫：如血吸虫病与大肠癌密切有关，原因是血吸虫在病人的大肠粘膜下产卵，局部形成卵包，刺激组织增生，诱发肠癌。 心理因素：抑郁、暴躁、情绪失控等心理因素也是导致癌症的重要因素之一。 小 结 生物烷化剂的定义、作用机制 生物烷化剂的分类 氮芥的结构特点 脂肪氮芥和芳香氮芥的烷基化历程 环磷酰胺的结构、体内代谢过程 顺铂的理化性质 小 结 抗代谢药的分类、代表药物 氟尿嘧啶的结构 甲氨蝶呤的作用机制 奥沙利铂 1996年上市的新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞无法代谢而死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续代谢，进行正常的增殖，而发生死亡。 简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。 抗代谢药物与烷化剂 抗代谢药物 　 参与肿瘤细胞的代谢，从而抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 　 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 临床应用 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 　　–将代谢物的结构作细微的改变而得 　　–利用生物电子等排原理 　　以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 一、嘧啶拮抗剂 1. 尿嘧啶拮抗剂 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大 氟尿嘧啶 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。 作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低 Fluorouracil的前药 替加氟 双呋氟尿嘧啶 Fluorouracil的前药 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，经嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直