化学药品注射剂基本技术要求(征求意见稿)要点.doc

附件1、 化学药品注射剂基本技术要求（征求意见稿） 由于化学药品注射剂上市时研究基础的差异，使得品种质量参差不齐，一些品种的有效性未得到充分验证，同时还有一些品种可能存在较大的安全隐患。突出表现在部分地标升部标的化学药品注射剂、含中药成份按化学药品管理的注射剂、生化药类注射剂、主药成份稳定性较差的化学药品注射剂等类品种上。 为从源头保障公众的用药安全、有效，严格对注射剂类产品的审评审批，根据国食药监办[2006]465号文精神，制定化学药品注射剂基本技术要求。上述品种中，目前按化药管理的含中药和化药的复方注射剂品种，建议按中药注射剂的技术要求进行评价。生化药类注射剂的技术要求另行制订。本技术要求主要是针对一般性的化学药品注射剂制订。 本技术要求拟针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出这类注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择的合理性、必要性 （一）选择注射途径给药剂型的合理性、必要性 对于剂型必要性、合理性评价通常应综合考虑如下因素： 1、药物的理化性质、稳定性和生物学特性 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除）可以为剂型的选择提供指导，从某种意义上讲甚至限定了剂型的选择。例如一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如头孢类的抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。 2、临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常应选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，则不宜再开发注射制剂，能肌肉注射的产品，尽量不选择静脉给药。 3、临床用药的顺应性 包括医生用药的方便性以及患者使用的顺应性。例如对于治疗肝炎的药物，一般需要长期治疗，注射剂不应作为首选。 除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。 对于由其他给药途径改为注射剂的品种，应与现有剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，明确所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 注射剂一般包括输液、粉针以及小水针三种剂型，具体选择确定要权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性以及药物经济学，在其中选择最优剂型。 原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市剂型合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于剂型的合理性尚不能肯定的情况除外），研制产品应首选已上市剂型；如已上市剂型存在明显不合理之处，则不宜再仿制该剂型。对于创新产品，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，对于剂型合理性的评价可考虑如下原则： 1、从无菌保证水平及药物经济学角度而言（采用常规热压灭菌条件，无菌保证水平可达到10－6，对于无菌生产工艺，最终产品达到的无菌保证水平为10－3），因此应优先选择无菌保证度高的剂型，其次要兼顾其他与药物安全性相关的指标以及终产品的质量控制要求。如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平可接受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。 2、在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。 3、对于溶液状态稳定性差，且制备为小水针也无法耐受热压灭菌，并且最终贮存条件较为苛刻的药物，不宜由粉针改为小水针。 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 （一）创新药（包括新的给药途径）规格评价的一般原则 1、根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 2、工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。 （二）非创新药规格评价的一般原则 产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。 原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市规格合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应首选已上市同剂型的相同规格；已上市规格明显不合理的，则不宜再仿制该规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求： 1、所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不低于单次给药的最低剂量或者高于单次给药的最高剂量。 2、所选规格应属常规规格（如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0