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第四章 毒作用机制 第一节：毒物的ADME过程与靶器官 第二节：靶分子反应 （熟 悉） 第三节：细胞调节功能障碍（掌握） 第四节：修复障碍（掌握） 第五节：毒物毒作用的表观遗传机制（了解） 毒作用机制涉及多个层次和步骤 毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒作用效应 化学毒物产生毒作用的可能途径 第一节 　毒物的ADME过程与靶器官 毒物的ADME过程——毒作用发展的第一阶段 终毒物 增毒 解毒 毒物的ADME过程——毒作用发展的第一阶段 终毒物 毒效应的强度主要取决于终毒物在其靶部位的浓度及持续时间。 终毒物（ultimate toxicant）是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或引起机体生物学（微）环境改变、导致机体结构和（或）功能紊乱并表现出毒作用的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；代谢产物。 增毒 增毒(toxication)生物转化为有害产物的过程。也称代谢活化（metabolic activation）。 增毒过程主要是使外源化学物转变为 亲电物（electrophiles) 自由基（free radicals) 亲核物（nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductants) 增毒 一、亲电子剂的形成 （formation of eletraophiles)化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。 亲电子剂（electrophiles)：是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。 该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。 增毒 亲电子剂形成机制： 外源化合物通过插入一个氧原子，该氧原子从其附着的原子中获得一个电子，使其具有亲电性。醛、酮、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸酯和酰基卤等亲电子剂通过此机制形成。 外源化合物通过氧的去电子作用而被极化，使得其双键碳之一发生电子缺失，而形成亲电子剂。α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类等亲电子剂通过此机制形成。 阳性亲电子剂常由化学键断裂而形成。 涉及的酶类：细胞色素P-450或其他酶。 亲电子剂形成 增毒 二、自由基形成 （formation of free radicals ：自由基是通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。 自由基（free radicals)：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子。 氧化应激（Oxidative Stress，OS），体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。 增毒 增毒 自由基的类型 (types of free radicals) 增毒 活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一 类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。主要包括： 氧中心自由基：超氧阴离子自由基(O 2 . ） ；羟基自由基（ . OH) 某些氧的非自由基衍生物：单线态氧 ；过氧化氢（H 2 O 2 )；次氯酸（HOCl) 还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外源化学物的环氧代谢物。 臭氧（O 3 ) 氮氧化物（NO X ) 增毒 三、亲核物的形成 (formation of nucleophiles) ：是毒物活化作用较少见的一种机制。 硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物。 一氧化碳经由氧化取卤反应而形成的毒性代谢产物。 增毒 四、活性氧化还原反应物的形成 (formation of redox-active reactants) 硝酸盐 肠道细菌还原 亚硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽 亚硝酸盐 高铁血红蛋白 解毒 解毒（detoxication)：是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过程 在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物。 毒物一般有多种代谢途径，不同的代谢途径机制可能机制不同，其结局也不同，有的是解毒，而有的是增毒。 解毒 1.无功能基团毒物的解毒 2.亲核物的解毒 3.亲电物的解毒 4.自由基解毒 5.蛋白质毒素解毒 6.解毒过程失效 解毒 1.无功能基团毒物的解毒(detoxication of toxicants with no function groups):两相反应。 无功能基团化学物(苯和甲苯)+功能基团(