第九章 甾体药物.ppt

仙琚制药的主营业务是甾体原料药的研制、生产与销售。其主要产品分为皮质激素类药物、性激素类药物(妇科及计生用药)和麻醉与肌松类药物三大类，也就是我们通常所说的避孕药和麻醉药。 就甾体药物原料药的一大类别——皮质激素原料药而言，该公司的市场份额仅次于天津天药药业股份有限公司居第二位。从单个产品而言，该公司大部分主导产品的市场占有率居业内第一或第二的位置，并且多年来保持稳定。 　　我国甾体药物行业竞争格局比较稳定，随着国际医药市场原料药生产向我国的逐步转移以及我国国民医疗保障水平的不断提高，对甾体激素药物的需求呈刚性快速增长，整个行业的盈利能力呈现稳定增长态势。 2、河南利华制药有限公司 河南利华制药有限公司设立于1994年，地处世界历史文化名城——中国安阳市，是甾体激素原料药及其中间体的最大生产厂家之一。公司主要生产泼尼松龙、泼尼松、可的松和倍他米松等四大系列的20多个品种 甾体药物合成原料沿革 以薯芋皂素为代表的植物原料具有划时代的意义，保证了随后各种甾体药物的广泛开发，当然随后还发现了一些相关植物原料，如豆甾ii醇、胆甾i醇、剑麻皂素和番麻皂素。这些原料的开发，大大降低了甾体药物的成本，促进了甾体药物的飞速发展，在20世纪50年代到70年代，甾体药物得到了巨大的发展。 20世纪90年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料一植物甾醇经过生物法发酵得到4AD，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料。 薯芋皂素 薯蓣皂素 英文名称： Diosgenin 　　 化学名：异螺环-5-烯-3β-醇 　　 英文别名： (25R)-5-Spirosten-3β-ol;3β-Hydroxy-5-spirostene 　　 CAS号： 512-04-9 　　 分子式： C27H42O3 　　 分子量： 414.62 　 薯蓣皂素简介 外观：白色或微黄结晶性粉末 来源：盾叶薯蓣，穿龙薯蓣，黄山药， 紫黄姜 药理作用： 薯蓣皂素是生产甾体激素类药物的重要基础原料。甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。 薯芋皂试经过发酵生物降解及化学合成，可以得到双烯双酮化合物，几乎所有的甾体激素都可以以它为中间体来合成，如下图所示。 剑麻皂素简介 剑麻皂素，也称替可吉宁，剑麻皂甙元等，是合成甾体激素类药物的基本原料，素有 医药黄金和激素之母之称。利用剑麻皂素生产出来的下游产品单烯，可合成倍他米松等120多种激素类药物。 　　 此外，剑麻皂素还广泛应用于食品、化妆品及畜牧业等行业，是生物医药化工领域最普遍、最主要的基础原。 甾体皮质激素类代表药物 醋酸可的松；氢化可的松；醋酸泼尼松龙；氢化泼尼松；地塞米松；倍他米松；氟轻松；曲安西龙；醋酸曲安奈德；氟米龙；氟氢缩松；倍氯米松；等。 氢化可的松的生产工艺 化学名：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11β，17α，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione） 性质 氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212～222℃，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80） 药理性质 糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。 制备 环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。 从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 生产工艺路线 以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16α-17α-环氧黄酮、17α-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松。 生产工艺路线 1. Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2. 16α-17α-环氧黄体酮的制备 3. 17α-羟基黄体酮的制备 4. Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制备 5. 氢化可的松的制备 薯芋皂素 双烯醇酮醋酸酯 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195～200℃，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在60～70℃保温反应20min，加热到90～95℃，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷