第三章第六节酶抑制剂教案.ppt

瑞士山道士公司的ENA-713能选择性作用于中枢神经系统,并且主要作用于皮层和海马区的AchE,对髓质区的作用较小。IC50为0.6μmol/L,能提高AD病人的识别能力和记忆力。 ENA-713毒性较低,主要的副作用可能与过度兴奋外周胆碱神经有关,如头痛、恶心,眩晕、腹泻等,但一般较温和,持续时间较短。1997年8月在瑞士批准上市,用于治疗轻、中度AD。 氨基甲酸酯类(酰胺类）过渡态类似物 　生物碱类 石杉碱甲(HuperzineA)是我国科研人员从中草药千层塔中分离得到的石松类生物碱,为可逆的AchEI,IC50为0.0445μmol/L。活性为毒扁豆碱的3倍,临床试验表明其对记忆衰退、重症肌无力和多发梗死性痴呆均有疗效。 受双分子他克林工作的启发，药物学家也希望通过双分子石杉碱甲得到活性更高、选择性更好的化合物。 加兰他敏(Galanthamine)是石蒜科中的生物碱,为AchE的竞争性可逆抑制剂,选择性好,作用时间长。以前用于治疗重症肌无力,近来发现在治疗AD病时,具有吸收快,病人耐受性好,改善认知能力效果比他克林好等特点。1995年在奥地利首先获得注册批准。 苄基哌啶类 日本卫材的Aricept(donepezil,E2020)是一种新型的AchEI,IC50为0.014μmol/L,与他克林疗效相近,但不会产生特别严重的副作用,尤其是没有肝脏毒性。口服有效,能显著改善认知能力和生活质量。持续服药有效时间可在二年以上。1996年7月获美国FDA批准上市,用于治疗与AD病有关的轻度和中度痴呆症。1997年3月成为英国第一个注册治疗该疾病的药物。 另一苄基哌啶类药物为TAK-147,其对AchE的IC50为97.7nmol/L,作用比他克林和毒扁豆碱强。TAK-147中枢选择性高,无明显外周胆碱能副作用。 化合物CP118954,其IC50为0.33nmol/L,中枢选择性高,安全,毒副作用较他克林小 其它 香豆素衍生物,如Anseculin对中枢AchE有选择性抑制作用。毒副作用低,用于治疗AD病已进入 后期临床试验。Anseculin除了抑制AchE外,还对几种已知与AD和与认知相关的疾病有关的神经传递系统有独特的综合调节作用。 例10，酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂 酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(A-CAT，EC2.3.1.26)主要存在于人和哺乳动物的小肠、肝脏、动脉血管壁以及一些能合成类固醇激素的组织(如肾上腺皮质)。 它可催化游离型胆固醇变为脂肪酸胆固醇酯，避免过多游离型胆固醇对细胞的伤害。 正常生理条件下，它对体内胆固醇的吸收和代谢平衡起重要作用。 主要表现在以下三个方面:(1)促进食物中胆固醇吸收；(2)参与肝中脂蛋白装配；(3)维持细胞内胆固醇代谢平衡。 近来发现ACAT在病理条件下与动脉粥样硬化的形成和发展关系密切，从而使A-CAT抑制剂成为抗AS药物的研究热点。 胆固醇的吸收和代谢过程 ACAT抑制剂的类型 ACAT抑制剂的类型及构效关系从结构上看，该类药物主要可分为酰胺类和脲类。除此以外，还有二苯基咪唑类等其他类型。 脲类该类药物从结构上可分为三取代脲类(9～11)、磺酰脲类和N，N-双取代脲类等 二苯基咪唑类 目前，二苯基咪唑药物的研究较少，尚需进行深入研究。 ACAT对体内胆固醇的吸收和代谢以及病理条件下动脉粥样硬化的发展起着重要作用。其抑制剂将成为新一代降血脂、抗动脉粥样硬化药物。 虽然目前合理设计新的ACAT抑制剂分子仍有不少困难，但可以相信，随着ACAT蛋白的结构，ACAT及其抑制剂之间相互作用分子机制的阐明，将有助于设计出新型、高效、低毒、生物利用度高的降血脂及抗动脉粥样硬化药物，为人类健康服务。 例11，单胺氧化酶抑制剂 单胺氧化酶(MAO,EC1.4.3.4)，全名为单胺∶Ｏ2氧化还原酶，它在大脑和周围神经组织中催化一些生物体产生的胺，氧化脱氨产生过氧化氢。根据底物选择性和对抑制剂的灵敏度，单胺氧化酶被分为Ａ和Ｂ两种。 单胺氧化酶Ａ对底物血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制剂clorgyline具有高亲和性；而单胺氧化酶Ｂ则对苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制剂deprenyl具有高亲和性。 单胺氧化酶Ａ和Ｂ在不同动物脑中的分布差异很小。单胺氧化酶Ａ主要分布在儿茶酚胺能神经元中；单胺氧化酶Ｂ主要分布在5-羟色胺能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中。 在脑组织中，单胺氧化酶Ａ和Ｂ含量最高的部位分别在蓝斑和中缝核。在同一生物体内，单胺氧化酶在外周的分布是不同的。 单胺氧化酶Ｂ主要分布在人血小板、牛肝脏和肾脏中；单胺氧化酶Ａ则主要分布在另外一些组织中，如：人胎盘、牛甲状腺。 在临床上，单胺氧化酶的抑制剂可以缓解创伤后精神压力综合症以