12细胞信号转导精要.ppt

细胞感知环境中各种信号，把这种信号转导入细胞内并作出一定反应的过程。包括要素： 1.第一信使(first messenger) 2.受体(receptor) 3.第二信使(second messenger) 4.细胞内反应(cellular reaction) 细胞外信号： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 第一信使（first messenger）：由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，它们是细胞间通讯的信号。 从产生和作用方式来看化学信号可分为激素、神经递质、局部化学介质等三类。 Ⅱ型受体 脊椎动物视杆细胞的光感效应： 在暗处，cGMP合成↑，Na+通道开放，入胞，使膜去极化，产生光感效应。在亮处，光子→光受体（Rh） →转导蛋白（Gt）的α亚单位被活化，改变结合GDP为GTP，构象改变，与βγ脱离 → Gtα依赖cGMP-磷酸二酯酶（cGMP-PDE） →cGMP↓ → Na+通道关闭，细胞超极化，光信号转变成电信号→光敏感。 信号分子间的识别结构域 信号转导分子中存在着一些大约由50－100个氨基酸构成的结构域，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。这些结构域的作用是在细胞中介导信号介导分子的相互识别和连接，共同形成不同的信号转导途径（Signal transduction pathway）。 酪氨酸蛋白激酶型受体的共同点： ①单次跨膜蛋白； ②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。 本身具有酪氨酸激酶活性，可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。羧基端位于细胞内，具有酪氨酸激酶活性，该区有与底物和ATP结合的两个位点。 一 cAMP信使体系 １９４０年，美国学者Earl Sutherland在研究肾上腺素和胰高血糖素使血糖升高作用的原理时发现，二者均可激活磷酸化酶，从而促进肝细胞内糖原的分解，使血糖升高。他当即悟出，细胞质内必定存在一类能激活磷酸化酶，但尚未探明的物质，是两种激素物质升高血糖作用的中介。 １９５７年， Earl Sutherland在肝细胞匀浆中加入三磷酸腺苷和镁离子（Ｍｇ２＋），尔后发现它们能生成一种耐热因子，具有激活磷酸化酶的作用，至此，他终于找到了这种神秘的物质。 腺苷酸环化酶AC：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 三 二脂酰甘油/三磷脂酰肌醇途径 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（diacylglycerol, DAG）。（双信使系统） DAG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。 IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器将抽出细胞，或由内质网膜上的钙泵抽进内质网。 (二)丝氨酸/苏氨酸激酶STK 三 几种细胞信号通路 (一)MAPK信号通路 80年代早期，研究者发现血小板衍生生长因子PDGF和表皮生长因子EGF 刺激可以诱导一个42KD蛋白Tyr基团磷酸化。后在佛波醇脂刺激的细胞中及一些病毒转化的细胞中，均发现了相同的现象。与此同时的研究发现胰岛素受体在活化后可以激活一个42KDSer/Thr蛋白激酶，它的激活需要Tyr磷酸化和Thr的双重磷酸化。研究者将其命名为MAPK （有丝分裂原激活的蛋白激酶）。 该42KD蛋白，就是在哺乳动物细胞中最早发现的MAPK途径的核心成员之一－ERK1（extracellular signal regulated kinase 1），MAPK是一系列激酶酶促级联反应中重要的一环，将多种细胞外刺激信号从细胞膜转导到细胞核内，参与细胞生长、增殖、分化以及凋亡等重要生理过程的调控。 三酶级联反应 三个激酶构成一个最小的功能模块，被级联激活 MAPKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，它直接的激活因素也有多种：MKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho、寡聚化、胞内位置的变化等等。MKKK激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK