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NO合酶(nitric oxide synthase, NOS) 2NADPH 2NADP+ NO Synthesis NO signal transduction pathway Phosphorylation of proteins NO binds to GC soluble receptor cGMP↑ PKG activation effects For example: Nitroglycerol （三）酪氨酸蛋白激酶途径 (tyrosine protein kinase, TPK) 酪氨酸蛋白激酶 分 类： 受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体 非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK 1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2） SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统 SH2 SH3 SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。 Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G?亚基 Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。 细胞外信号 EGF、PDGF等 具TPK活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP P Raf 调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细胞核 反式作用因子 调控基因表达 细胞膜 二聚化 EGFR介导的信号转导过程 二、胞内受体介导的信息传递 胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程 第四节 信息转导途径的相互交互联系 ☆信号途径成员参与多条信号途径。 ☆两条信号途径可共同作用于同一种效应蛋白或基因调控区。 ☆一个信息分子可作用于多条信号转导途径 　 G蛋白通过某些受体门控离子通道的信号转导机制 　　　 　　　　　　　 G蛋白 神经递质 受体 AC cAMP PKA 离子通道 　 例： 　迷走神经兴奋→Ach → G ?? → K＋通道开放→ 膜超极化 　 　　　 　 G 蛋白通过 PLC 的信号转导机制 　　　 G 蛋白激活 PLC，PLC 催化膜磷脂PIP2 产生 IP3 和 DAG 两种第二信使，再分别调节细胞中 Ca2＋ 的浓度和 PKC 的活性。　　　　 　 　 钙通道 第五节 信号转导异常与疾病 一、信息转导障碍与疾病发生 （一）G蛋白偶联受体异常及相关疾病 G蛋白偶联受体异常与心血管疾病 、肿瘤、感染 、遗传病 、药物成瘾性疾病 （二）蛋白酪氨酸激酶受体异常与疾病 （三）NO与相关疾病 　 　霍乱毒素　 　　　霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的?亚基上，致使?亚基丧失GTP酶的活性，使?亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。 　 　　百日咳毒素作用　 　　　百日咳毒素能催化Gi? 发生ADP核糖基化，致使?亚基的GTP与GDP交换抑制，使?亚基处于持续非活化状态，因此不能抑制AC，使cAMP浓度升高。导致患儿阵发性痉挛性咳嗽，即百日咳。 伊马替尼 ：酪氨酸蛋白激酶抑制剂 他莫昔芬? （Tamoxifen） 抑制雌激素受体 米非司酮（ RU486） 抑制孕酮受体 二、信号转导分子与疾病治疗药物的关系 PDE 5 inhibitor (西地那非) 思考题 1. 受体的概念、种类及作用特点。 2. G蛋白的活化过程。 3．cAMP- 蛋白激酶途径的特点及基本过程 4．Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径的特点及基本过程 5．胞浆/核内受体及其信息传递的特点 受体 GDP G? ? ? G? GTP ? ? 效应蛋白 G? GTP 效应蛋白 ? ? ? ? G? GDP G蛋白循环 GDP ? G? ? GDP GTP GTP GDP 科学出版社案例式教材《生物化学》课件 * 　 此类受体的信号传导归纳 激素 受体 Ｇ蛋白 酶