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第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis 概要 第一节 化学致癌过程 第二节 化学致癌机制 第三节 化学致癌相关的分子事件 第四节 化学致癌物的分类 第五节 化学致癌筛查的基本方法 目的要求 掌握化学物致癌作用的概念、 过程及机制。 熟悉观察外源化学物致癌作用的常用方 法及评价。 了解化学致癌的相关分子事件。 Cancer 中国常见疾病死亡率排行榜 排位??????? 疾病死亡原因??????????? 占死亡总λ数 (%) 1?????????脑血管病?????????????????? ???? 22.63% ???????? 2?????????恶性肿瘤???????????????? ??? ? 22.17% ???????? 3????????? 心脏病??????????????????? ???? 16.77% ???????? 4????????? 呼吸系统疾病????????????? ? 14.09% ???????? 5????????? 损伤、中毒??????????????? ?? ?6.18% ???????? 6????????? 消化系统疾病??????? ????? ??3.10% ???????? 7????????? 内分泌 , 营养代谢系统??? 2.66% ???????? 8????????? 泌尿、生殖系病 ???????? ???1.49% ???????? 9????????? 精神病??????????????????? ???? ?1.16% ???????? 10???????? 神经病??????????????????? ???? ?0.97% 1．引发阶段： 相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细胞。 具有引发作用的化学物质，称为引发剂(initiator),单独作用一般不会引起肿瘤 2．促长阶段： 特点： 1）长期、慢性 2）引发产生作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的; 3）引发必须发生在促长之前； 4）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤； 具有促长作用的化学物质，称为促长剂(promoter )。 3．进展阶段： 指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶化表现，在形态或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征改变。 在进展阶段起作用的物质称为进展剂(progressor)，常常也是启动剂或完全致癌剂。 化学致癌过程的主要步骤 （一）肿瘤转化： ①宿主酶系统的生物转化： 化学物 具有亲电或阳离子自由基的终致癌物。 ②终致癌物与细胞成分的相互作用，即具亲电性或自由基的反应性物质与含亲核基团的大分子包括DNA共价结合。共价结合产物称加合物(adduct)。 ③损伤固定化: 细胞在有DNA损伤下复制,则遗传结果可诱导发生永久性改变 （二）肿瘤发展: 肿瘤转化的细胞，如果在组织稳态因素(homeostatic factors)控制下可保持休眠状态。 某些不正常因素的细胞可发展至形成肿瘤。 在促长物的作用下增生发展成为肿瘤。 有的则有赖于宿主条件如激素依赖性肿瘤即这样。 4、遗传易感性与化学致癌 酒精的代谢 乙醇脱氢酶(ADH) ，乙醛脱氢酶（ALDH） ADH（ADH1-ADH7），其中ADH2在酒精代谢过程中有很重要的作用。 ADH2基因有3个等位基因： ADH2*1 为野生型，表达产物缺乏乙醇脱氢酶活性，ADH2*2 表达产物的生物活性是ADH2*1的40倍，ADH2*3 表达产物的生物活性亦证明高于ADH2*1表达产物。 一、体细胞突变学说 当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导致机体的衰老。 体细胞突变学说提出的证据 1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变； 2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定 性； 5）肿瘤细胞来源于单克隆； 6）癌基因的突变以及抑癌基因的突变或缺失在肿瘤细 胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。 DNA加合物(Adduct) 外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加合物 DNA加合物是DN