关于醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制与应用进展的问题.docVIP

关于醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制和应用进展的问题关于醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制和应用进展的原因,关于醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制和应用进展的相关知识。程远植近年来对慢性心力衰竭（心衰）机制的研究逐渐深入，慢性心衰的发生、发展是一个非常复杂的过程，有多种因素参与。近年大量的研究显示，在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要因素。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAs）是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯（又称安体舒通，spironolactone,aldactone）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物，本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。1．醛固酮的合成、代谢和生理功能：醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成分泌；另一个是在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统。近来发现，心血管局部有肾素mRNA在表达，并不受全身RAAs在影响，心血管系统分布的血管紧张素 l型受体（AT1）与肾脏细胞中的并不属同一类型，分别为ATla和ATlb，在血管内皮细胞和平滑肌细胞内找到CYP11B2基因，并发现血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。 醛固酮与心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆盐皮质激素受体（MR）结合，形成激素-受体复合物；后者通过核膜，与核中的DNA醛固酮反应基因结合，调节特异性mRNA转录，最后合大成多种醛固酮诱导蛋白、包括肾小管腔膜的Na+通道白、细胞膜Na+泵，线粒体的ATP酶等，而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水电解质和血容量。2．醛固酮对慢性心衰的病理生理机制：心衰时，由于RAAs活跃，使醛固酮合成和释放增加，正常人在镊钠量正常的情况下，一天分泌醛固酮的量是100～175μg（277~485nmoI/d）而心衰时醛固酮可高达400~500μg（1 100~1 400nmoI/d）。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用；但是长期醛固酮增加却引起水钠潴留，电解质紊乱、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致心衰进行性加重。醛固酮通过远小曲注管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，而导致Cl-和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血癌。并与排钾，排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁血癌。低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞具有高亲和力MR，醛固酮与之结合促进心脏细胞的I型和型胶原基因表达，使胶原合成增多，对心肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化，造成心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生。使心脏舒张和收缩功能进行性恶化、大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。研究发现，醛固酮影响压力感受器介导的心率调节过程，使压力反射性心动过缓的反应减弱，因而推测醛固酮有降低副交感神经是作用。副交感神经活性下降是心原性猝死的独立危险因子。3. 心衰治疗过程中的醛固酮逃逸现象：在心衰时，由于血管紧张素水平增高，刺激醛固酮合成分泌增多；短期使用ACEI治疗心衰时醛固酮下降，但长期应用ACEI时，常出现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。这种现象不能用糜酶旁路来解释。研究发现，尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗剂也不能完全长期抑制醛固酮的产生。低钠和高钾也是主要刺激醛固酮分泌的原因，在没有血管紧张素原的试验小鼠很少或几乎没有血管紧张素，在摄入低钠和高胛饮食也能促使醛固酮的水平升高。另外，促肾上皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、心钠素、儿茶酚安胺、血浆高密度脂蛋白降低也能促使醛固酮分泌。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定了心衰现代治疗方案中醛固酮受体拮抗剂具有不可替代的作用。4. 螺内酯的实验研究：螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，它可与醛固酮竞争结合MR，阻止醛固酮-受体复合物的形成，Brilla等用醛固酮分泌大量增加的单肾切除高血压鼠模型进行试验，结果发现心肌严重纤维化，而给予20mg.kg-1.d-1的螺内酯治疗8周后，心脏、血管胶原和间质胶原量都有所减少，心肌纤维化被控制