NSAIDs与COX2抑制剂及研究进展.pptVIP

NSAIDs与COX-2抑制剂的研究进展 瑞金医院骨科 非甾体抗炎药的重要性 关节炎 —— 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一 NSAID的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) 1700年－白柳树皮治疗发热 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 1899年－Dreser－阿司匹林 NSAID 分类 NSAID的作用及作用机制 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 NSAID的药物动力学 多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收：可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收 NSAID的药物动力学 由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物：萘丁美酮 肠肝循环：吡罗昔康 NSAID的不良反应 共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性 胃肠道毒性 最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有 胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 胃肠道毒性 危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸 胃肠道毒性 同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制 肾功能的改变 皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 急速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险 肾功能的改变 盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收) 继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为3~5% 轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少 阿司匹林过敏(不耐受) 哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎 传统 NSAID作用机制 环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂新一代NSAID 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990 COX假说雏形 存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX!!! 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2), 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 COX-1 和 COX-2 的结构 传统NSAIDs无选择性原因:末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！ COX-2抑制剂的目标 环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史 Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 塞来昔布 (Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂” 特异性COX-2抑制剂与COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-1 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观